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29 - EM Ylarri - Marzo de 2015

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Disfunción diastólica: mecanismos celulares y manejo farmacológico

farmacología

farmacología cardiovascular 29 | Marzo de 2015 Sin embargo, es interesante el análisis de aquellas intervenciones que pueden modificar directamente la función diastólica (efecto lusotrópico). Por ejemplo, aquellos fármacos que incrementan el calcio intracelular durante la diástole (como la digital) aumentan la tensión y provocan disfunción diastólica mientras que los que, por el contrario disminuyen el calcio intracelular, como el verapamilo, mejoran la función diastólica (efecto lusotrópico positivo). Isquemia y adenosin trifostato (ATP) Como se mencionó más arriba un déficit del ATP disponible reduce la energía liberada por el mismo y produce un aumento del ADP. Como consecuencia por ejemplo, en la isquemia se produce aumento de la tensión miocárdica por la fijación de los puentes de actina – miosina en un estado de contracción o acortamiento (10). La reducción del ATP produce tanto reducción de la actividad de las bombas de Na+ y Ca++ del sarcolema y del retículo sarcoplasmático como reducción de la interacción de actina y miosina. En este caso la primera función alterada por la isquemia y reducción del ATP es la función diastólica, pues la contracción requiere de menor concentración del nucleótido. En forma interesante en las primeras etapas de la isquemia inducida por falta de aporte sanguíneo ocurren fenómenos que paradójicamente pueden mejorar la función diastólica, como un corrimiento a la derecha de la curva presión / volumen, esto es, más volumen a una misma presión de fin de diástole (11). Esto parece deberse a cambios en la presión y volumen del árbol coronario, a la respuesta del miocardio adyacente no isquémico o a otros fenómenos metabólicos. Después de unos minutos de esta respuesta paradojal disminuye la presión de fin de diástole por los mecanismos recientemente descriptos. Después de la reperfusión (por ejemplo, quirúrgica), puede ocurrir un aumento transitorio de la disfunción diastólica. Esto puede deberse a un fenómeno de “atontamiento” diastólico persistente luego de la resolución de síntomas. Glucólisis En la isquemia la principal fuente de ATP es la glucólisis Figura 1 Mecanismos de contracción y relajación del miocito. La estimulación beta adrenérgica aumenta el AMPc que forforila diversas estructuras permitiendo la entrada de calcio por los canales tipo L del sarcolema. Esto activa los canales de ryanodina del retículo sarcoplasmático lo que liberan gran cantidad de calcio e inducen a la contracción. La persistencia de este calcio en diástole permite incrementar la tensión en esta fase, por lo que debe eliminarse, lo que se hace fundamentalmente por SERCA pero también por otras vias como los intercambiadores Na/Ca. CCTL: Canal de calcio tipo L, RyR2: Canal de Ryanodina, PLB: Fosfolamban, INC: Intercambiador Na/Ca Editorial Sciens | 11

por su capacidad de producirlo en forma anaeróbica y el grado de disfunción diastólica parece relacionado al nivel de expresión de esta vía metabólica (12). También en las hipertrofias por sobrecarga de presión el déficit de la glucólisis es el principal mecanismo de la disfunción diastólica y la reversión del defecto puede mejorar la disfunción diastólica por hipertrofia ventricular izquierda (13). Digital Los digitálicos, al inhibir la ATPasa Na+/K+ incrementan la concentración intracelular de Na+ y subsecuentemente de Ca++. Esto provoca un incremento de la contractibilidad pero empeora la función diastólica especialmente en condiciones de hipoxia o taquicardia, donde hay mayor disposición de calcio intracelular. Por ello, la digoxina no está indicada en la disfunción diastólica. Los estudios realizados al respecto no probaron beneficios (14). Estimulantes y bloqueantes beta adrenérgicos El isoproterenol produce un incremento de la contractibilidad por un aumento de la entrada de calcio mediado por receptor beta y el estímulo de adenil ciclasa pero también produce efecto lusotrópico positivo al activar la SERCA que remueve calcio del citosol y al disminuir la sensibilidad de troponina al calcio. Los bloqueantes cálcicos como el diltiazem en dosis que reducen el efecto inotrópico positivo del isoproterenol no afectan o tienen efectos aditivos respecto a la mejoría de la función diastólica. Los beta bloqueantes pueden tener un rol en el manejo de la falla diastólica aunque sus beneficios parecen más relacionados a aspectos generales como la disminución de la frecuencia cardíaca, el tratamiento de la isquemia y de la hipertensión arterial. La disminución de la frecuencia cardiaca no solo puede estar relacionada con el mayor tiempo de llenado, sino con un mayor tiempo para la depleción del calcio del citosol a través de las ya mencionadas SERCA y bomba de calcio del sarcolema. Si bien se ha demostrado en algunos estudios que los beta bloqueantes mejoran la función diastólica medida por algunos índices ecocardiográficos (15), los resultados de diversos beta bloqueantes en ensayos clínicos son contradictorios (16, 17). Bloqueantes cálcicos Es difícil separar los efectos generales de los bloqueantes cálcicos sobre la función diastólica, como la disminución de la frecuencia cardíaca o los efectos sobre la isquemia miocárdica. El verapamilo ha demostrado en pacientes añosos con insuficiencia cardiaca con disfunción diastólica, la mejoría de los síntomas y de los índices ecocardiográficos de función diastólica (18). Sistema renina angiotensina El incremento de la angiotensina II circulante y tisular en la insuficiencia cardíaca es un mecanismo compensador pero a su vez productor de efectos deletéreos entre los que se encuentra la disfunción diastólica. La estimulación de la fosfolipasa C y los niveles de IP3 incrementan la disponibilidad de calcio en diástole y pueden ser responsables de los efectos aunque otros factores pueden estar involucrados. La administración de bloqueantes del sistema debe hacerse con precaución en la disfunción diastólica por la potencial inducción de hipotensión. Sin embargo, pueden ser de utilidad en las condiciones de hipertrofia ventricular izquierda por sobrecarga sistólica como en la hipertensión o en la estenosis aórtica especialmente en presencia de isquemia (19). Varios trabajos demuestran mejoría de diversos parámetros evolutivos en pacientes con insuficiencia cardiaca con función sistólica preservada con iECA (20), aunque no fueron tan claros en trabajos con antagonistas del receptor de angiotensina (21, 22). Además de los efectos generales de los inhibidores del sistema, como reducción de la presión arterial, hay evidencias de efectos directos sobre los mecanismos de relajación relacionados con la disminución de la angiotensina (23, 24). Respecto al uso de antialdosterónicos, los resultados de estudios son controvertidos. Si bien es reconocido el rol de la aldosterona en la hipertrofia y fibrosis miocárdica, su utilización para corregir la disfunción diastólica debida a estos fenómenos sigue siendo especulativa. Estatinas A pesar de una falta de consenso respecto al uso de estatinas en la insuficiencia cardíaca sistólica, algunos trabajos reportan mejoría en la sobrevida en la insuficiencia cardíaca por disfunción diastólica con estos fármacos, una vez ajustada aquella por otros factores (25). Los resultados deben confirmarse. Mecanismos inflamatorios La identificación de que la disminución de la disponibilidad de NO puede ser un estímulo prohipertrófico puede conducir a la identificación de nuevos targets en el manejo de la hipertrofia ventricular y de la disfunción diastólica (8). De esta forma es importante tanto el manejo de la hipertensión, diabetes, obesidad, etc. como de la disfunción endotelial. El uso de donantes de óxido nítrico, de inhibidores de la fosfodiesterasa – 5 y sustancias con propiedades antioxidantes como estatinas o resveratol aguardan la confirmación de su rol. Algunos estudios han demostrado una mejoría en la evolución de la insuficiencia cardíaca diastólica con el uso prolongado de dinitrato de isosorbide combinado con hidralazina (que tiene propiedades antioxidantes) (26, 27). El uso de sildenafil ha demostrado mejoría de la disfunción diastólica en la insuficiencia cardiaca por reducción de la 12 | Editorial Sciens

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