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29 - LM Zieher, LR Guelman - Diciembre 2004

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La conformación de los endofenotipos determinantes de la conducta de ansiedad en el neurodesarrollo y su modulación farmacológica

Luis María

Luis María Zieher, Laura Ruth Guelman • Trastorno por estrés post-traumático (PTSD). • Trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Globalmente, estos trastornos afectan a un 20 % de la población en alguna etapa de su vida, con un costo estimado (sólo en EEUU) de unos 44 billones de dólares por año. Si bien estos seis trastornos varían ampliamente entre sí, comparten características comunes conductuales y fisiológicas, lo que se confirma por el hecho de que los trastornos de ansiedad responden a similares tratamientos farmacológicos: benzodiazepinas (BDZ) e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La ansiedad excesiva fue tratada primariamente con drogas calmantes; antiguamente se usaba el opio, el alcohol, los barbitúricos y más modernamente los β-bloqueantes y las benzodiazepinas (BDZ). Estas últimas son las más específicas y eficaces, por lo cual son ampliamente utilizadas en el tratamiento tanto de la ansiedad normal, como de la patológica. Las BDZ potencian la neurotransmisión inhibitoria en el cerebro mediada por el ácido γ-amino-butírico (GABA), modulando el funcionamiento del receptor GABA A . Dada la efectividad de las drogas potenciadoras de la transmisión inhibitoria, se propuso que un exceso de la neurotransmisión excitatoria y su principal responsable, el glutamato (GLU), debería conformar la base fisiopatológica del trastorno. Sin embargo, no se conocen con precisión las características funcionales y anatómicas de esta hiperexcitabilidad cerebral, dado que el cerebro conforma un complejo sistema de procesamiento tanto a sus niveles: • Molecular y celular. • Neurofisiológico. • De procesamiento en redes (nivel cognoscitivo). • De salidas conductual y somática. • Social. Así, los estudios de resonancia magnética funcional (fRMN) en humanos con trastornos de ansiedad han mostrado: • Un incremento en los niveles basales de actividad en la corteza cingulada y en el giro parahipocampal. • Un incremento en la respuesta a estímulos ansiogénicos en: • Amígdala. • Giro parahipocampal. • Corteza frontal. La amígdala es una estructura incluida en la región media de los lóbulos temporales, conformada por 13 núcleos y un área extendida, que junto con la CCA, otras áreas corticales y el hipotálamo, conforman el llamado cerebro límbico, región clave en el procesamiento emocional. Consistente con los estudios imagenológicos, la extirpación quirúrgica de porciones de la corteza cingulada (“cingulotomía”) es tratamiento efectivo de algunas formas refractarias del TOC. El cerebro anterior (prosencéfalo) sería entonces el sitio de la neurotransmisión excitatoria, la cual estaría incrementada en los trastornos de ansiedad. Estudios realizados en ratones con supresión génica (knock-out génico) del sitio de fijación a BDZ del receptor GABA A , demuestran que la subunidad α 2 de este sitio y su presencia en el hipocampo, la corteza y la amígdala son responsables primarios del efecto ansiolítico de las BDZ. También los antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los antidepresivos duales (venlafaxina) son tratamientos de primera línea en los trastornos de ansiedad. Si bien no está claro su mecanismo de acción, los estudios imagenológicos demuestran que son capaces de disminuir la hiperexcitabilidad cortical. Dado el período de latencia (2 a 4 semanas) que se requiere para obtener resultados, se deduce que el efecto ansiolítico de los ISRS estaría mediado por cambios graduales en la estructura y función del cerebro, entre ellos: • Desensibilización lenta de los autoreceptores 5HT1A y 5HT 1D que conducen a un gradual incremento de la neurotransmisión serotonérgica. • Cambios en los perfiles de expresión de marcadores moleculares en el cerebro anterior. • Cambios (detectados en roedores) de la tasa de proliferación de nuevas neuronas en el giro dentado del hipocampo. Estos cambios contribuirían a atenuar la excesiva excitabilidad asociada con los trastornos de ansiedad. La clara diferencia de acción de las BDZ con respecto a los ISRS (3) es su cinética de acción rápida en el cerebro (Figura 2). El hecho de que el sitio molecular de acción de las BDZ es un complejo molecular de un receptor iónico responsable del 90 % de la inhibición central, marca también la necesidad de manejar racionalmente estos valiosos recursos terapéuticos tanto en: • Las indicaciones precisas. • La elección de los preparados. • La elección de las formas farmacéuticas (liberación inmediata vs. liberación prolongada). • La correcta posología. • El tiempo y la forma de administración. • La duración del tratamiento. • La titulación de las dosis. • La adecuada complementación con procedimientos psicoterápicos. Las experiencias indican que la utilización de BDZ en dosis mucho más altas que las necesarias, conduce al desarrollo de fenómenos de tolerancia y, al necesitar ulteriores aumentos de dosis, puede provocar fenómenos de adicción. Un manejo adecuado de estos ansiolíticos, en particular los que tienen menos propensión a desarrollar fenómenos de tolerancia y adicción (el caso del alprazolam), junto a la utilización de dosis muy bajas en formas de liberación prolongada que evitan los “picos” y “valles”, permite la optimización del recurso farmacológico y su adecuada complementación con los procedimientos psicoterápicos. Esto se debe a que las dosis bajas y decrecientes de BDZ facilitan la generación de los cambios plásticos necesarios para sostener en el tiempo el efecto ansiolítico y prevenir los trastornos por estrés y depresión. Todo ello se centra en el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes portadores de trastornos de ansiedad, y de prevenir las consecuencias deplorables del estrés, como la depresión y sus acompañantes: los trastornos somáticos, la ideación suicida, la disminución del rendimiento cognitivo y la inadecuada inserción social de estos pacientes. Las interacciones natura-nurtura en la ansiedad A lo largo de sus vidas, los individuos poseen niveles de ansiedad prácticamente constantes, lo que indica que las diferencias entre individuos reflejan una diferente composición o cableado en sus estructuras cerebrales. Estas diferencias deben ser el resultado lógico de: • Varianza genética (aproximadamente 30-40 %). • Varianza ambiental (cuya cuantificación resulta difícil de evaluar). De todos modos, la traza genética es relativamente moderada y menor que las enfermedades psiquiátricas más heredables, como la enfermedad de Huntington o la esquizofrenia. En gemelos homocigotas criados en ambientes compartidos, el componente ambiental (“nurtura”) es de sólo un 5 % de la varianza total de los trastornos de ansiedad. Esto indica que cada uno

Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 de los gemelos experimenta de manera diferente las influencias ambientales (comunes) y que las experiencias individuales y compartidas son modificadas y/o dependientes de factores genéticos, lo que se designa interacción gen-entorno, o bien son el producto de factores genéticos, lo que se designa correlación gen-entorno. Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son probablemente importantes en enfermedades con modesta participación de los componentes genéticos, como es el caso de los trastornos de ansiedad. De los factores genéticos, un polimorfismo (tanto en adultos como en infantes) relacionado con el gen del transportador de serotonina (5HTT) se vincula con la ansiedad. La región promotora del gen 5HTT contiene una secuencia de repeticiones simples: • El 32 % de la población porta dos alelos cortos (s/s) de 14 repeticiones. • El 49 % porta un alelo corto y un alelo largo de 16 repeticiones (s/l). • El 19 % porta 2 alelos largos (l/l). Los individuos homocigotas s/s tienen una actividad disminuida del 5HTT y puntajes altos en el Inventario de Personalidad NEO (de 5 dominios) para neuroticismo (grado de hostilidad, ansiedad, depresión y conductas hostiles) y puntajes bajos para afabilidad (grado de amenidad o agrado) con respecto a los portadores de los alelos s/l y l/l. Lo mismo ocurre en niños portadores del alelo s/s. Estudios de fRMN indican que la combinación de alelos cortos (s/s) se asocia con un aumento en la activación de la amígdala al observar caras de disgusto o inspiradoras de temor o espanto. Esto indica que, si bien su importancia cuantitativa como factor de riesgo es baja, el 5HTT influencia las conductas relacionadas con la ansiedad modulando la actividad de circuitos del cerebro vinculados al procesamiento del miedo, el temor y la ansiedad (8). Estos resultados son claramente contradictorios con el mecanismo de acción de los ISRS, que bloquean la actividad del transportador de 5HT (5HTT o SERT). Sin embargo, dos tipos de análisis son consistentes con los datos de vulnerabilidad a la ansiedad de los portadores de alelos s/s en el 5HTT que disminuyen su actividad funcional: 1. Los ratones con knock-out del 5HTT muestran incrementos en conductas relacionadas con la ansiedad. 2. El fenotipo puede ser imitado por el bloqueo farmacológico del 5HTT en las dos primeras semanas de vida. Esto indica que la modulación de la función del SERT durante el desarrollo puede tener efectos opuestos a la modulación durante la vida adulta. Recientes normas propuestas por la autoridad regulatoria contraindican el uso de los ISRS en menores de 18 años. Los efectos diferenciados que se atribuyen a los ISRS en su uso en los niños respecto a los adultos podrían, quizás, estar vinculados a diferencias genómicas en la composición y/o función del SERT. En etapas tempranas de la vida, la serotonina actúa como factor de crecimiento, modulando los procesos de crecimiento, diferenciación y migración de las células nerviosas. La interferencia con estas funciones puede traer consecuencias conductuales. Tal como se vio anteriormente, ratones con knockout génico del SERT, que poseen anulada la recaptación de serotonina, muestran conductas aumentadas de ansiedad y de tipo depresivo. En un reciente trabajo publicado en Science, liderado por Ansorge (23) y comentado por Holden en la misma revista (24), se quiso determinar si la fluoxetina poseía el mismo efecto que el bloqueo genético de las dos copias del 5HTT. Criaron ratones con una, dos o ninguna copia funcionante del gen del 5HTT y aleatoriamente los trataron con solución salina o dosis de fluoxetina equivalentes a las usadas en psiquiatría, entre los días 4 y 21 de FIGURA 2 Cerebro maduro Cerebro inmaduro Inhibición GABA (ácido γ-amino-butírico) Factores genéticos y ambientales Baja ansiedad Terapias rápidas (benzodiazepinas) Baja ansiedad Alta ansiedad Terapias lentas (IRSS: inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, psicoterapia) Cambios plásticos Baja ansiedad En la adultez, altos niveles de ansiedad pueden ser sobrellevados mediante el uso de tratamientos farmacológicos rápidos que bloquean la excesiva excitabilidad o de tratamientos farmacológicos o psicoterapéuticos lentos que inducen cambios plásticos compensatorios. Modificado de Gross C, Hen R. The developmental origins of anxiety. Nat Rev Neurosci 2004;5:545-52.

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