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29 - LM Zieher, LR Guelman - Diciembre 2004

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La conformación de los endofenotipos determinantes de la conducta de ansiedad en el neurodesarrollo y su modulación farmacológica

Luis María

Luis María Zieher, Laura Ruth Guelman l/l. Esto indica que el impacto fisiológico del polimorfismo 5HTT depende de las interacciones tempranas maternas y sociales. A su vez, las separaciones madre-cría por varias horas diarias en períodos postnatales tempranos genera crías que cuando son adultas muestran mayores conductas de ansiedad y aumento de la reactividad del eje HPA al estrés. Por su parte, las crías de madres con alta conducta maternante (licking-grooming y arched back nursing) tienen menores conductas relacionadas con la ansiedad. En roedores, el entrecruzamiento de crías de madres de baja conducta maternante con madres de alta conducta maternante, disminuye el riesgo de desarrollar ansiedad (17). No ocurre lo mismo a la inversa, ya que las crías de ratas con alta conducta maternante criadas por madres de baja conducta maternante no presentan, cuando son adultas, conductas de ansiedad. Esto indica que factores genéticos o ambientales intrauterinos de las madres con alta conducta maternante confieren a las crías protección contra los efectos adversos en la crianza ulterior (resiliencia). Francis y cols. (18) demuestran que, cuando se transplantan embriones de ratas con alta conducta maternante a madres substitutas de baja conducta maternante, resultan en crías de baja conducta maternante. Esto sugiere que es el ambiente o el entorno intra y extrauterino concordante el que determina los cambios estructurales y funcionales en los circuitos que procesan la ansiedad (Figura 3). Si, experimentalmente, se confiere alta conducta maternante (licking-grooming) a una rata, esto se transfiere de una a otra generación, generando crías de baja ansiedad independientemente del hecho de que su madre biológica fuera de alta o baja conducta maternante. Esta herencia epigenética de las conductas relacionadas con la ansiedad subraya la influencia de los factores ambientales para remodelar los circuitos de procesamiento en etapas tempranas del desarrollo. Mecanismos moleculares involucrados Las ratas criadas por madres de alta conducta maternante muestran en la corteza e hipocampo altos niveles de • receptor de glucocorticoides (GR), • factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), • acetilcolinesterasa, • marcadores sinápticos como la sinaptofisina y el N-CAM. Meaney y cols. (19) consideran que los cambios a largo plazo en la transcripción del GR pueden ser mediados por cambios en el estado de metilación del gen. Defectos en el establecimiento de circuitos cerebrales durante el desarrollo fueron involucrados en la ansiedad en ratones portadores de una mutación del gen para el receptor 5HT 1A (Figura 4). El defecto puede ser rescatado a través de la expresión del receptor en el cerebro anterior. La represión de la expresión del receptor en el adulto es inefectiva, pero si se realiza en las primeras cuatro semanas de vida, los ratones adultos muestran conductas relacionadas con la ansiedad. Estos datos demuestran que la serotonina es fundamental para el establecimiento de los circuitos cerebrales que procesan la ansiedad en el desarrollo temprano postnatal. El período crítico es, en el ratón, la tercera y la cuarta semana postnatal, que constituye un período de dramática sinaptogénesis y crecimiento dendrítico en el cerebro anterior. El fenotipo relacionado con la ansiedad de los ratones knock-out aparece a la tercera semana de edad. Las ramificaciones dendríticas y la excitabilidad neuronal en la región CA1 del hipocampo se incrementan en los ratones que no expresan el receptor 5HT 1A . Esta región es fundamental en las conductas innatas relacionadas con la ansiedad, que son anormales en los ratones con knock-out génico del receptor 5HT 1A , y se correlaciona la maduración de las ramificaciones dendríticas en CA1 con el período de máxima sensibilidad en la función del receptor 5HT 1A . Esto permitiría el ajuste o la programación de los circuitos de la ansiedad con relación a las señales dependientes FIGURA 4 Desarrollo Adulta Ansiedad Referencias el receptor no se expresa Receptor expresado La expresión del receptor 5HT 1A en el cerebro anterior durante el desarrollo del ratón es suficiente para asegurar una conducta normal de ansiedad en la adultez, sin importar si el receptor se expresa en el adulto. Modificado de Gross C, Hen R. The developmental origins of anxiety. Nat Rev Neurosci 2004;5:545-52.

Psicofarmacología 5:29, diciembre 2004 de la experiencia, entre ellos, el cuidado materno, su deprivación, las conductas maternantes de las madres y las experiencias estresantes tempranas (20). Recientemente se ha encontrado en humanos una correlación entre un polimorfismo de un único nucleótido en la región promotora del receptor 5HT 1A con rasgos o trazas de ansiedad (21) o depresión (22), por lo que se postula que el receptor 5HT 1A también intervendría en la modulación de circuitos de ansiedad en humanos. Este receptor es, además, blanco de fármacos ansiolíticos/antidepresivos como la gepirona/buspirona y numerosos compuestos en vías de desarrollo (investigación preclínica o clínica). Conclusión La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de factores etiológicos, genéticos y ambientales que operan en períodos tempranos de la vida. Si bien la resultante de estas interacciones para desarrollar trastornos de ansiedad ha sido primariamente identificada en primates y roedores, en estudios recientes realizados con humanos pudo observarse que los factores de riesgo ambientales generadores de cuadros psicopatológicos en el adulto dependen de la presencia de variaciones genéticas específicas. Tanto los circuitos que procesan ansiedad, como los mediadores y receptores de procesos no sinápticos, volumétricos, de comunicación intercelular, son particularmente vulnerables en los períodos de construcción y refinamiento de circuitos cerebrales cuando estos procesos son altamente plásticos. Sin embargo, tanto los procedimientos psicoterápicos como los ISRS median sus efectos ansiolíticos a través de procesos de plasticidad que perduran en el adulto, incluyendo la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. Esto sugiere que la plasticidad perdura en el adulto, y que los efectos plásticos generadores de cambios estructurales y funcionales por la acción de estresores perinatales generan cambios que perduran largamente en la vida de los individuos. Conocer mejor los mecanismos fisiopatológicos involucrados y sus correlatos conductuales permitirá encarar con mayor eficacia los procedimientos tendientes a prevenir la conformación de endofenotipos relacionados con las conductas de ansiedad, ayudando a mejorar la calidad de vida de los pacientes. Referencias bibliográficas 1. Craig AD. A new view of pain as a homeostatic emotion. Trends Neurosci 2003;26:303-7. 2. Singer T, Seymour B, O'Doherty J, Kaube H, Dolan RJ, Frith CD. Empathy for pain involves the affective but not sensory components of pain. Science 2004;303:1157-62. 3. Gross C, Hen R. The developmental origins of anxiety. Nat Rev Neurosci 2004;5:545-52. 4. 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