farmacología cardiovascular 29 | Marzode2015 Introducción La humanidad se enfrenta a una pandemia de hipovitaminosis D, que afecta a casi el 50 % de la población mundial, la cual sería la expresión de una alta respuesta pro inflamatoria de la población frente a cambios culturales evolutivos (1). La vitamina D, en cualquiera de sus dos formas (ergocalciferol o vitamina D2 y colecalciferol o vitamina D3), es inactiva y necesita ser activada a su forma hormonal a través de dos hidroxilaciones sucesivas (Figura 1): • La primera, en el hígado, donde se convierte en 25- hidroxivitamina D (25OHD) o calcidiol, que es el metabolito que circula en mayor concentración (30 a 100 mg/ml). • La segunda tiene lugar en el riñón y en numerosas células no renales que convierten la 25OHD en 1,25-dihidroxivitamina D o calcitriol, que es la forma hormonal y el metabolito más activo (2). La forma activa de la vitamina D, 1,25 dihidroxivitamina D (1,25 (OH) 2D3) o calcitriol, es un activador del receptor nuclear para la vitamina D (VDR). La unión del calcitriol al VDR es el paso inicial para activar la maquinaria genética de las células diana, para inducir o reprimir genes que intervienen / atenúan el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario, pérdida de masa ósea, hipertensión arterial (HTA), inflamación sistémica y lesiones renales y cardiovasculares. El complejo calcitriol/VDR también reduce la expresión de genes implicados en la atenuación de la activación del sistema renina-angiotensina (SRA), la inflamación sistémica y Figura 1 Activación y efectos de la vitamina D (Explicación en el texto) la proteinuria, todos ellos contribuyentes importantes de la progresión del deterioro renal y cardiovascular en la enfermedad renal crónica (3, 4). La 25OHD también se une al VDR y es capaz de activarlo con una eficacia 200 veces menor al calcitriol, pero con una concentración en sangre 1000 veces superior (Figura 1). El riñón es el principal lugar de producción del calcitriol circulante y, por lo tanto, el responsable principal de las acciones endocrinas del complejo calcitriol/VDR (2). La distribución ubicua del VDR en el organismo (intestino, riñón, hueso, glándula paratiroides, sistema inmune, músculo liso y miocardio) es responsable de los efectos pleiotrópicos de la activación de VDR; a la acción clásica sobre el sistema músculo esquelético se suman efectos sobre el sistema cardiovascular, el estrés oxidativo, la regulación inmune y el sistema inflamatorio. De esta manera, las acciones de la vitamina D se pueden dividir en calciotrópicas y no calciotrópicas: • Las acciones calciotrópicas son las relacionadas con la activación del VDR por el calcitriol endócrino originado en el túbulo renal proximal, las cuales regulan el metabolismo mineral, actuando sobre la paratiroides, los huesos y el intestino para modular la secreción de hormona paratiroidea (PTH), resorción ósea y absorción intestinal de calcio y fósforo. • Las acciones no calciotrópicas o pleiotrópicas están relacionadas con la activación autócrina o parácrina de VDR por calcitriol de origen extrarrenal, actuando en el sistema Modificado de Nefrologia Sup Ext 2011;2:37-43 Editorial Sciens | 15
inmune, páncreas, corazón y otros. En el riñón, en este caso, además de la gran producción endócrina de calcitriol en el túbulo proximal, los podocitos tienen la capacidad de sintetizar calcitriol para uso propio y expresan tanto 1- alfahidroxilasa como VDR (5, 6). La relación entre vitamina D y SRAA La renina es el paso limitante en la cascada del SRA para generar angiotensina II, un potente vasoconstrictor, que promueve también inflamación, fibrogénesis, hipertrofia y proliferación celular. Los factores fisiológicos que influyen en la producción y liberación de renina por las células yuxtaglomerulares son la presión renal de perfusión, la carga tubular de sodio y la actividad nerviosa simpática (7, 8). La relación entre vitamina D y SRA, sugerida desde hace décadas, ha sido bien demostrada en estudios experimentales. Li y colaboradores demostraron la regulación endócrina negativa del 1,25 (OH) 2D3 sobre la producción de renina en ratones genéticamente modificados, con bloqueo de VDR. Los ratones presentaron un aumento de la expresión del gen de renina, manteniendo un nivel normal de electrolitos en plasma. El aumento de la renina generó un incremento de angiotensina II en plasma, de la ingesta de agua y de la reabsorción intestinal de sodio con desarrollo de HTA, poliuria e hipertrofia cardíaca (9). En ratones knockout para VDR y 1-a-hidoxilasa (la enzima que se requiere para la biosíntesis de 1,25 (OH) 2D3), se generó HTA e hipertrofia miocárdica, por activación inapropiada del SRA. En un estudio con ratones genéticamente modificados, con bloqueo de 1-a-hidroxilasa, estos desarrollan hiperreninemia, HTA e hipertrofia cardiaca como resultado de la up-regulation de la renina, revirtiendo el cuadro con la administración de 1,25 (OH) 2D3 exógena (10, 11). En ratones diabéticos, el tratamiento combinado con losartán y paricalcitol previno el desarrollo de albuminuria, restaurando la barrera de filtración glomerular con marcada disminución de la glomeruloesclerosis; esto ocurre, al menos en parte, al evitarse el aumento compensatorio de la renina (12). En un modelo de ratones transgénicos con sobreexpresión de VDR humano se demostró, trabajando sobre células productoras de renina, que la supresión de la expresión de renina por la vitamina D, en vivo, es independiente del calcio y la hormona paratiroidea (13). La actividad plasmática de renina y los niveles en sangre de angiotensina II y en sangre y orina de aldosterona se encuentran marcadamente elevados en ratones con bloqueo de VDR; desarrollando los mismos HTA, hipertrofia cardiaca y poliuria. Esta última aparece como resultado de la sobrehidratación por la up-regulation de la renina en el sistema nervioso central y la activación cerebral de SRA (10, 14, 15, 16). En ratas con HTA que desarrollaron hipertrofia ventricular izquierda se realizó un tratamiento con paricalcitol, losartán, doxecalciferol o la combinación de losartán / paricalcitol y losartán / doxecalciferol. La monoterapia con paracalcitol o doxecalciferol redujo la hipertrofia ventricular izquierda tan efectivamente como el losartán en monoterapia; pero los tratamientos combinados lograron mejores resultados. Más Figura 2 16 | Editorial Sciens
