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29 - Y Castaño - Marzo de 2015

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Vitamina D y sistema renina angiotensina

farmacología

farmacología cardiovascular 29 | Marzo de 2015 aun, al aumento compensatorio renal de renina fue bloqueado en el tratamiento combinado (17). El conocimiento de los efectos moleculares de la vitamina D sobre el SRA ha sido más robusto desde el descubrimiento del ligando VDR que suprime la transcripción del gen de la renina mediante el bloqueo de la actividad de AMPc en el gen promotor (18). Ha sido demostrado que 1,25 (OH) 2D3 inhibe el gen de renina a través de las vías de señales de AMPc. El AMPc, a través de señales vía proteína kinasa A (PKA) es la principal señal intracelular que estimula la producción de renina en las células yuxtaglomerulares, actuando a través de elementos de respuesta (CRE) localizados en genes promotores que interactúan con miembros del factor de transcripción familiar ATF/CREB/CRENbzip. El AMPc se une a PKA y esto permite, a nivel intranuclear, la fosforilación de CREB en serina 133 y CREM en serina 117, resultando en un reclutamiento de coactivadores CBP/p300 que promueven la transcripción del gen de la renina. La 1,25 (OH) 2D3 es un regulador endócrino negativo de la producción de renina, actuando a través de vías de señales de AMPc, bloqueando la formación del complejo CRE-CREB- CBP; de esta manera se detiene la transcripción de la renina. Este sería, al menos en gran parte, el mecanismo por el cual se plantea el uso de vitamina D y sus análogos como inhibidores de la producción de renina (8) (Figura 2). La homeostasis de la producción de renina es mantenida a través de un feedback negativo mediado por el receptor AT1. La inhibición del SRA (inhibidores de renina, ACE, inhibidores ARB) disrupciona el feedback generando un aumento de la producción de renina. La vitamina D y sus análogos bloquean la inducción de renina compensatoria en tratamientos combinados. Estudios clínicos y epidemiológicos En el análisis de datos del NHANNES III se encontró una relación inversa entre niveles de vitamina D circulantes y presión arterial sistólica: los niveles bajos de vitamina D se asociaron con mayor riesgo de padecer HTA. La evaluación de datos del NHANNES III en un estudio transversal evidenció la asociación de niveles bajos de vitamina D con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, incluyendo HTA, en la población adulta, con niveles significativamente más bajos de 25OHD en mayores de 60 años, mujeres, obesos, hipertensos y diabéticos (19, 20). Figura 3 Modificado de Nephrol Dial Transplant 2012;27(Supple 4):iv17–iv21. Editorial Sciens | 17

En una muestra representativa de población del NHANNES III, se encontró que los valores bajos de vitamina D sérica se asociaban con prehipertensión, con un riesgo relativo de 1,48, independientemente de otros factores confundidores como IMC, niveles de colesterol y otros (21). El estudio de datos epidemiológicos de más de tres mil pacientes derivados del estudio LURIC, demostró una asociación independiente e inversa entre los niveles séricos de 1,25 (OH)2D3 y 25(OH)D con renina y Áng. II plasmática (22). El estudio VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL) en pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria e insuficiencia renal en estadios 2-4, que ya estaban recibiendo un inhibidor de SRA, demostró un descenso de la proteinuria, mejor control de la presión arterial y un descenso en la progresión de la insuficiencia renal en el grupo en tratamiento con 2 µgr / día de paricalcitol (activador específico de VDR) combinado con un inhibidor de SRA. Los resultados encontrados se deberían a la supresión de la transcripción de renina y también al efecto antiproliferativo y antifibrótico y al descenso de la tensión arterial en el grupo tratado con paricalcitol (23). Un estudio en individuos normotensos, con insuficiencia o deficiencia de vitamina D, evaluó la respuesta del flujo plasmático renal a la infusión de angiotensina II, luego de una dieta rica en sodio. Se demostró una asociación entre niveles plasmáticos bajos de 25OHD y elevados de Ang II, con baja actividad de renina en sangre; el flujo plasmático renal que se mantuvo bajo en respuesta a la infusión exógena de angiotensina II. Se concluyó que la mayor actividad de SRA sería debida a niveles bajos de vitamina D en plasma (24). En contrapartida, el estudio multicéntrico PRIMO, aleatorizado y doble ciego, en pacientes con enfermedad renal e insuficiencia cardiaca leve y moderada, evaluó el impacto del tratamiento con paricacitol sobre la función cardiaca, sin poder demostrar mejoría en la fracción de eyección o en la disfunción diastólica (25). El rol de la deficiencia de vitamina D en enfermedad coronaria, tanto en pacientes con diabetes tipo1 como en no diabéticos, ha sido demostrado en estudios prospectivos; inclusive se demostró la interacción entre el genotipo VDR MIT CC y la deficiencia de vit D en el desarrollo de enfermedad coronaria (26, 27). En un estudio prospectivo, de 26 años de evolución, los niveles de 25 (OH) D3 bajos en pacientes con diabetes de reciente diagnóstico se demostraron como un fuerte predictor independiente de riesgo de mortalidad por todas las causas en diabetes tipo 1; pero la hipovitaminosis D no fue predictor de desarrollo o progresión de complicaciones microvasculares renales u oculares (28). También en pacientes con diabetes tipo 2, los bajos niveles de vitamina D son predictores de riesgo de mortalidad cardiovascular, independientemente del nivel de albuminuria y de otros factores de riesgo convencionales (29). Un estudio prospectivo de 613 hombres del HPFS y 1198 mujeres del NHS mostró que los niveles séricos bajos de 25 (OH) D tenían una asociación inversa con el riesgo de incidencia de hipertensión arterial, en un seguimiento de cuatro a ocho años. Después del seguimiento, el riesgo relativo multivariable de incidencia de hipertensión en quienes tenían niveles plasmáticos de 25 (OH) menores a 15 ng/ml, comparados con quienes tenían niveles mayores de 30 ng/ml fue 6.13 en hombres y 2.67 en mujeres. Estos hallazgos sugieren una relación inversa entre deficiencia de vitamina D y riesgo aumentado de hipertensión arterial. En un estudio prospectivo de casos y controles con una muestra de 18.000 hombres, se evidenció una correlación significativa entre los niveles bajos de vitamina D y un aumento de riesgo de infarto de miocardio, luego de ajustar por los factores de riesgo tradicionales (30). En un estudio clínico, 18 participantes fueron expuestos a radiación UV-B en cama solar, 3 veces por semana durante 3 meses. El aumento de la producción de vitamina D fue de 160-180 % con una reducción de la tensión arterial de 6mmHg, tanto en diastólica como en sistólica (31). Un estudio aleatorizado, en pacientes con diabetes Tipo 2 y niveles basales bajos de vitamina D en sangre, demostró que una única dosis de 100.000 UI de vitamina D reducía la presión arterial sistólica en una media de 14 mmHg, mejorando la función endotelial (32). Es interesante el estudio en el cual se evalúa la posible relación causal entre los niveles de vitamina D e hipertensión arterial, a través de una aproximación genética, usando un diseño de aleatorización mendeliana. Se evaluaron las variantes genéticas que afectan, de por vida, la síntesis de vitamina D en sangre para probar una relación informal con la presión arterial y la hipertensión arterial. El resultado obtenido evidencia un efecto causal entre bajos niveles plasmáticos de vitamina D y aumento de tensión arterial y riesgo aumentado de hipertensión; concluyendo que habría variantes genéticas individuales asociadas con disminución de la producción endógena de 25OHDd y mayor riesgo de HTA (33). Conclusiones La deficiencia de vitamina D es un problema global de salud a nivel mundial, con diversas consecuencias. El conocimiento actual del papel de la vitamina D como regulador endócrino negativo de la síntesis de renina tiene importancia fisiológica y significancia clínica; sin dejar a un lado los efectos antioxidantes, antiinflamatorios, inmunológicos y sobre los niveles de PTH (Figura 3). El rol de la vitamina D en el mantenimiento de la homeostasis del sistema cardiovascular ha sido estudiado experimentalmente y demostrado en estudios observacionales y epidemiológicos, pero los estudios clínicos aleatorizados realizados hasta la actualidad presentan muchas limitaciones. 18 | Editorial Sciens

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