30 - E Zaidel - Mayo de 2015

farmacología

farmacología cardiovascular 30 | Mayo de 2015 Sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) A más de medio siglo de su descubrimiento, en la actualidad se reconocen una gran cantidad de mediadores en este sistema. Básicamente, diversos estímulos como carga de sodio que llega a la mácula densa, el sistema adrenérgico a través de los receptores beta1, y el barorreceptor intrarrenal, son estímulos para la liberación hacia el torrente sanguíneo de renina y sus propéptidos (prorenina, preprorenina), que poseen actividad catalítica pero además receptores propios. Al clivar a la globulina hepática angiotensinógeno genera un decapéptido con moderado efecto vasoconstrictor (angiotensina 1). La enzima conversora de angiotensina (ECA, también llamada quininasa 2) que se encuentra a nivel endotelial pero predominantemente en la vasculatura pulmonar, cliva al péptido generando la Ang 1-8 (angiotensina II), la cual mediante sus receptores (ATR1) provoca una potente vasoconstricción, y además estimula la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal. El aumento sostenido de angiotensina II también genera activación de fibroblastos del tejido intersticial aumentando la cantidad de colágeno extracelular y la consiguiente fibrosis intersticial. Si bien existen otros receptores para angiotensina (ATR1 a 4), el involucrado en la activación del SRAA es el ATR1. La aldosterona, con estructura mineral ocorticoide, cumple funciones principalmente a nivel renal en el túbulo colector, donde genera retención hidrosalina con el fin de aumentar el volumen plasmático. Sin embargo, se han descripto también SRAA tisulares, hallándose por ejemplo en el miocardio. La aldosterona se une a su receptor intracelular e induce o reprime la expresión de ciertos genes que codifican, por ejemplo proteínas de membrana que forman canales de membrana como la bomba Na+K+ATPasa a nivel de la cara basolateral del túbulo renal, y los antiportes H+K+ y Na+K+ en las células accesorias y principales del túbulo colector. Se ha demostrado que puede inducir también la expresión de proteínas de la subunidad alfa del canal de potasio Ikr (canal HERG Human-ether –a-go-gorelated gene, KCNH2), atribuyéndole un potencial riesgo proarrítmico así como un efecto antiarrítmico a los inhibidores de la aldosterona (espironolactona, eplerenone). Se ha descripto en pacientes con insuficiencia cardíaca un fenómeno llamado “escape de aldosterona”, ya que la angiotensina II no es el único gatillo para su liberación, sino que los elevados niveles de ACTH, así como la hiperkalemia, provocan liberación de aldosterona. Un efector final de la vía del SRAA es la estimulación de la síntesis y secreción de endotelinas, potentes vasoconstrictores (que desarrollaremos más adelante). La fibrosis intersticial a nivel miocárdico es uno de los determinantes de la rigidez (responsable parcialmente de la alteración en la relajación, falla diastólica), y de la alteración macroestructural con alteración de los movimientos contráctiles habituales del ventrículo izquierdo (punta a base, septum pared posterior, y torsión). A nivel auricular ocurre un fenómeno similar, predisponiendo a la génesis de la fibrilación auricular, presente hasta en un tercio de los pacientes con IC crónica. Es por estos motivos que la fibrosis es un punto subrogante objetivo de la terapéutica de la IC. Los inhibidores del SRAA-endotelina, poseen efectos antifibróticos, generando efectos benéficos a largo plazo, que se traducen en reducción de arritmias, mejora en los parámetros hemodinámicos, reducción de hospitalizaciones y de mortalidad. Péptidos natriuréticos-acuaréticos En respuesta al estiramiento y la sobrecarga sistólica se liberan desde miocardiocitos especializados en la síntesis hormonal los péptidos ANP y BNP, así como el propéptido NTproBNP (extremo amino terminal). Desde el endotelio vascular se libera CNP, y a nivel tubular renal urodilatina. Todos estos poseen efecto vasodilatador y natriurético, siendo sus análogos o los inhibidores de su degradación potenciales targets terapéuticos en la IC (ver más adelante). Otro mecanismo activado como respuesta a la insuficiencia cardiaca es la liberación desde la hipófisis de hormona antidiurética (ADH, AVP), la cual provoca vasoconstricción y retención de agua a nivel tubular, ya que la unión de la hormona con su receptor V2 induce la expresión de aquaporina-2, canal responsable de la reabsorción del agua tubular. Homeostasis del calcio El ciclo del calcio intracelular cumple un rol fundamental en los procesos de contracción y relajación miocárdica y también vascular. En el corazón, las concentraciones habituales de calcio libre dentro del miocardiocito son bajas, encontrándose este catión divalente tanto en el espacio extracelular como acumulado dentro del retículo sarcoplasmático. Luego de la despolarización con activación eléctrica de la membrana celular, incrementan las concentraciones de calcio intracelular, provocando que el antiporte 3Na+1Ca++ funcione inversamente, extrayendo el exceso de sodio hacia el espacio extracelular, e incrementando gradualmente las concentraciones de calcio (acople excitación-contracción). Esos incrementos de calcio intracelular provocan a través del canal/receptor de rianodina (RyR) la salida brusca de del calcio acumulado en el retículo, y este es el que se une a la troponina C, generando un cambio conformacional en la tropomiosina, con lo que los entrecruzamientos actinomiosínicos se hacen más fuertes. Este efecto es modulado fisiológicamente por adrenalina, de la siguiente manera: adrenalina → receptor beta → proteína Gs → Adenilato ciclasa → AMPcíclico → Proteín quinasa C → Fosforilación y activación de canales de calcio tipo L de la membrana externa y del canal de calcio RyR de la membrana del retículo sarcoplasmático. Actualmente entendemos que la relajación es un fenómeno activo. Por un lado, el calcio sale a extracelular a través de canales de membrana ATP dependientes, y por el otro, se Editorial Sciens | 9

einternaliza hacia el retículo sarcoplásmico a través de la Ca++ATPasa-2a del retículo (SERCA2a), siendo este mecanismo modulado por fosfolamban. Fosfolamban en su estado fosforilado estimula SERCA2a, ciertos mediadores como el PP1 (proteín fosfatasa tipo 1) desfosforilan a fosfolamban, impidiendo la reinternalización del calcio desde el intracelular al retículo. Se ha evidenciado en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica que existe una sobreexpresión de PP1, siendo este uno de los mecanismos propuestos de la falla diastólica crónica en pacientes con cualquier noxa miocárdica. Incluso, se ha planteado la modulación hormonal de este mediador como target farmacológico en pacientes con IC crónica (neuregulina,istaroxime, ver más adelante). Targets farmacológicos Receptor beta 1 adrenérgico Se han desarrollado diversos agonistas de dicho receptor: dopamina, dobutamina, adrenalina, noradrenalina, isoproterenol. Estos fármacos, todos de administración parenteral en infusión y con vida media corta, generan un efecto inotrópico positivo, pero presentan varias limitaciones: • Aumento en el consumo miocárdico de oxígeno. • Estimulación concomitante de otros receptores (alfa 1, beta 2, dopaminérgicos) con efectos hemodinámicos dispares y en algunos casos dosis dependientes. • Riesgo de provocar arritmias graves (fibrilación auricular, taquicardia ventricular) por aumento del automatismo. • Desensibilización por down regulation de los receptores de membrana y desacople del receptor beta de su proteína Gs. Por estos motivos - que explicarían el aumento en la mortalidad tras su uso- es que tienen un rol limitado en IC descompensada, restringiéndose su indicación a los pacientes con signos de hipoperfusión periférica y shock, durante un corto período de tiempo. Una estrategia opuesta planteada ya hace varios años es el uso de antagonistas del receptor beta1. El fundamento biológico de su implementación es la limitación del efecto deletéreo del estímulo adrenérgico permanente en el miocardio insuficiente. Las acciones farmacológicas de los beta bloqueantes se podrían resumir de la siguiente manera: • Reducción de la frecuencia cardiaca, por enlentecimiento de la pendiente de despolarización diastólica espontánea del nodo sinusal. • Disminución de la poscarga con efecto antihipertensivo tras su administración crónica. • Disminución de la tasa de arritmias ventriculares al reducir el automatismo de las células M de la masa de miocardio ventricular, así como de las fibras de Purkinje. • El efecto inotrópico negativo no se observa tras su uso reiterado, e incluso un potencial beneficio es el up regulation que provoca la inhibición crónica, “preparando” al miocardio para una mejor respuesta ante un eventual episodio de bajo gasto. Figura 1 b bloq b agonist b1 GS Digitálicos Na+ K+ BCa INa NaCa ICaL Ikr Espironolactona Istaroxime Mitocondria b oxidación Krebs Moduladores metabólicos ATP AC AMPlineal AMPc PDE3 (-) PDE Xantinas PKC Ca++ Actina Miosina Sensibilizadores calcio, nitroxilos Tropinina C Tropomiosina Ca++ Istaroxime Neuregulin Fosfolamban PP1SERCA2a RyR Estimulantes miosina Ca++ Retículo Sarcoplasmático Modulación farmacológica de un miocardiocito. Beta agonistas y bloqueantes modulan el receptor beta (B1) y su acople a la proteína Gs. Los digitálicos e istaroxime actúan sobre la NaK ATPasa. La espironolactona modula corrientes de potasio IKr. Los inhibidores de fosfodiesterasa 3 (-PDE3) y las xantinas evitan la degradación del AMP cíclico, estimulando la proteinkinasa C (PKC). Istaroxim y neuregulin modulan el efecto del fosfolamban y SERCA2a. Los sensibilizadores al calcio aumentan la afinidad de la troponina C por el calcio. Los estimulantes de miosina aumentan la eficacia de la unión actino-miosínica. Los moduladores metabólicos actúan a nivel mitocondrial generando un consumo de energía más eficiente con mayor síntesis de ATP a igual aporte de nutrientes. 10 | Editorial Sciens