Algunas consideraciones prácticas sobre el reemplazo racional de
antipsicóticos típicos por atípicos
Sergio Cesar
Sergio Cesar Gaitán y col. Introducción Durante mucho tiempo, la espectacularidad de la sintomatología positiva de la esquizofrenia centró la atención científica en los clásicos trastornos sensoperceptivos y de la ideación, mientras la industria farmacéutica intentaba conformar a la clínica psiquiátrica desarrollando moléculas destinadas a lograr un efecto alucinolítico-antidelirante y un satisfactorio control de la excitación psicomotriz. En los últimos años, una nueva y afortunada manera de comprender la enfermedad exigió extender la acción de los antipsicóticos hacia la sintomatología negativa, afectiva y cognitiva, muchas veces verdaderas responsables de los distintos grados de incapacidad que el paciente esquizofrénico padece. Actualmente, los antipsicóticos atípicos son considerados fármacos de particular interés por su enorme potencial en la rehabilitación psicosocial del paciente psicótico crónico. Un mejor perfil de efectos adversos, la mejoría en la calidad de vida y sus acciones favorables sobre la esfera neurocognitiva, justifican en gran medida un cambio de antipsicóticos típicos por atípicos, en los pacientes a rehabilitar. Esta comunicación intenta establecer algunas pautas prácticas sobre el cambio de antipsicóticos que sean de utilidad para el trabajo cotidiano del psiquiatra clínico, luego de haberse realizado una extensa revisión de la evidencia publicada hasta la fecha sobre este tema. Pautas generales para el cambio de antipsicóticos Consideramos que, salvo muy raras excepciones, el cambio a un antipsicótico atípico debería incluir el retiro del neuroléptico convencional, siendo el objetivo final del cambio que el paciente reciba la dosis más baja posible de un único antipsicótico (1). El cambio por un antipsicótico atípico estaría particularmente indicado ante la persistencia de síntomas positivos y negativos, síntomas extrapiramidales persistentes y disquinesias tardías, recaídas a pesar de la buena observancia al tratamiento, hiperprolactinemia y descenso de la autoestima por trastornos en la función reproductiva (2, 3). En ocasiones, es el paciente o sus familiares quienes sugieren al psiquiatra el cambio de medicación, a pesar de los costos, enterados de algún caso de buena respuesta con menores efectos adversos durante el tratamiento con estos nuevos fármacos (Tabla 1). Por otro lado, creemos que el cambio de antipsicóticos estaría contraindicado si el paciente rechaza la recomendación de pasar TABLA 1 Indicaciones particulares para el cambio de antipsicóticos típicos por atípicos Persistencia de síntomas positivos y negativos. Síntomas extrapiramidales persistentes. Disquinesias tardías. Recaídas a pesar del buen cumplimiento. Hiperprolactinemia. Descenso de la autoestima por trastornos en la función reproductiva. Solicitud expresa del paciente o su familia. TABLA 2 Situaciones que contraindican el cambio a un antipsicótico atípico El paciente rechaza la propuesta de cambio. Existe una historia de excelente respuesta a los antipsicóticos convencionales. El paciente recibe preparados de depósito por constante incumplimiento de los esquemas orales. El paciente se halla recientemente compensado con antipsicóticos típicos de un episodio agudo (esperar 3 - 6 meses). Coincidencia con sucesos vitales estresantes. a un atípico (es fundamental que el cambio sea consensuado entre el médico y el paciente, con el objeto de optimizar la observancia al tratamiento). Tampoco es recomendable pasar a un atípico si existe una historia de excelente respuesta a los agentes convencionales, ni en aquellos pacientes que reciben preparados de depósito por constante incumplimiento de esquemas orales. Debería esperarse entre 3 y 6 meses para pasar a un atípico a un paciente recientemente compensado de un cuadro agudo con antipsicóticos convencionales (2, 3). El momento del cambio de medicación es importante, y no debería coincidir con sucesos vitales estresantes (Tabla 2). Fueron sugeridas varias estrategias para el cambio de medicación, pero hasta el momento no existe un método único y definitivo, por lo que debe considerarse siempre cada caso en particular. A continuación, analizaremos las distintas opciones de cambio posibles (Tabla 3): A) Interrumpir abruptamente el antipsicótico típico y comenzar a administrar el antipsicótico atípico. Consideramos que este método, si bien práctico y directo, muchas veces trae aparejados grandes problemas (4). Ya en 1959 Brooks describió el ampliamente conocido “Síndrome de rebote colinérgico” en relación al retiro abrupto de clorpromazina, potencialmente severo y con síntomas que incluyen malestar general, náuseas, vómitos, diarrea y, ocasionalmente, extrapiramidalismo de rebote, resultado del rápido desbloqueo de receptores muscarínicos centrales. Este cuadro puede requerir tratamiento con medicación anticolinérgica. Asimismo, es posible la exacerbación o reemergencia de los síntomas psicóticos (que algunos autores relacionan con una hipersensibilidad dopaminérgica mesolímbica secundaria al bloqueo crónico de estos TABLA 3 Estrategias para el cambio de antipsicóticos 1) Interrumpir abruptamente el antipsicótico típico y comenzar a administrar el antipsicótico atípico. VENTAJAS • Práctico, directo y simple. DESVENTAJAS • Posible “rebote colinérgico”. • Exacerbación o reemergencia de síntomas psicóticos. • Extrapiramidalismos de retiro. 2) Reducir gradualmente el antipsicótico típico previo hasta el retiro completo, y luego comenzar con la admistración del antipsicótico atípico. VENTAJAS • Baja incidencia de interacciones farmacológicas. • Improbable sintomatología de rebote. DESVENTAJAS • Período con dosis antipsicóticas subterapéuticas. 3) Agregar el nuevo antipsicótico, e inmediatamente comenzar a reducir el antipsicótico previo. VENTAJAS • Rápido alivio de síntomas extrapiramidales. DESVENTAJAS • Administración compleja y posibles errores en las tomas. • Posible período con dosis antipsicóticas subterapéuticas. 4) Agregar el nuevo antipsicótico, y postergar la reducción del antipsicótico típico previo. VENTAJAS • El más seguro en cuanto a prevención de recaídas. • Permite evaluar el cumplimiento oral en pacientes con preparados depot. DESVENTAJAS • Polifarmacia, con mayores posibilidades de interacciones medicamentosas.
Psicofarmacología 5:30, febrero 2005 receptores) (1, 2) y la aparición de síntomas extrapiramidales de retiro, como la acatisia, el parkinsonismo y las distonías de rebote (2) y las disquinesias de retiro. Dados los graves trastornos potenciales que puede acarrear este sistema de cambio, puede considerarse viable sólo para casos muy particulares, o cuando el fármaco indicado inicialmente llegara a producir un efecto adverso muy severo. B) Reducir gradualmente el antipsicótico típico previo hasta el retiro completo, y luego comenzar con el antipsicótico atípico. Esta estrategia es la recomendada para el cambio a clozapina desde un agente típico (5). Asegura una baja incidencia de interacciones farmacológicas de riesgo y de sintomatología de rebote, pero si el antipsicótico atípico debe ser introducido gradualmente (como es el caso de la clozapina), este sistema de switch trae aparejado indefectiblemente un período de por lo menos 10 a 20 días con dosis antipsicóticas subterapéuticas. Esto requiere un estrecho monitoreo del paciente durante el cambio. C) Agregar el nuevo antipsicótico e inmediatamente comenzar a reducir el antipsicótico previo. Esta sería la estrategia más apropiada cuando se pretende un rápido alivio de los síntomas extrapiramidales provocados por los agentes convencionales. Sin embargo, si el descenso del antipsicótico típico es demasiado rápido y la titulación del nuevo fármaco es demasiado lenta, aquí también existe la posibilidad de que ambas medicaciones sean administradas por cierto tiempo en dosis subterapéuticas. Ademas, la mayor complejidad en la administración de los comprimidos podría ser fuente de errores en las tomas (6). D) Agregar el nuevo antipsicótico y postergar la reducción del antipsicótico típico previo. En este caso, el comienzo del retiro del agente típico se retarda por alrededor de 4 semanas. Tal vez este sea el método más seguro en cuanto a la prevención de recaídas, ya que podría haber una latencia en el inicio de acción del atípico (7). En pacientes con medicación de depósito podría emplearse este sistema con el objeto de testificar el buen cumplimiento del esquema oral. Sin embargo, la polifarmacia inherente a esta estrategia trae aparejada una mayor posibilidad de interacciones medicamentosas. E) ¿Qué hacer con la medicación anticolinérgica en aquellos pacientes que la recibían como parte de su esquema psicofarmacológico previo? Los fármacos anticolinérgicos, que suelen emplearse para tratar los síntomas extrapiramidales provocados por los neurolépticos convencionales, suelen dejar de ser necesarios una vez completado el cambio a antipsicóticos atípicos (3). Sin embargo, se recomienda reducir las dosis lentamente (a lo largo de un período de por lo menos 4 semanas) con el objeto de evitar sintomatología de rebote colinérgico. Consideraciones particulares en relación a los distintos agentes atípicos (Tabla 4) • Cambio a risperidona Se considera que la discontinuación gradual del tratamiento mientras se inicia la terapéutica con risperidona (sustitución cruzada o crossover) puede resultar apropiada si se monitorea cuidadosamente al paciente. Debemos recordar que, además de ser un potente bloqueante 5-HT 2 , la risperidona presenta alta afinidad por los adrenorreceptores α 1 , lo que exige aumentar gradualmente la dosis a lo largo de 3 a 4 días debido a la posible presentación de hipotensión ortostática (causa de síncopes y traumatismos por caídas). La adición de efectos hipotensores debe ser especialmente tenida en cuenta si el agente típico que comienza a retirarse también presenta una acción bloqueante α 1 . Algunos autores sostienen que aumentar gradualmente la dosis de risperidona ayudaría a reducir la incidencia de aparición de sintomatología extrapiramidal (4). Los extrapiramidalismos por risperidona aumentan considerablemente a partir de los 6 mg/día, por lo cual, si el cuadro del paciente requiere dosis altas de este atípico, habrá que evaluar la posibilidad de no retirar totalmente los agentes anticolinérgicos que eventualmente el paciente pudiera estar recibiendo. Si se pasa de un antipsicótico altamente sedativo a risperidona (menos sedativo) puede requerirse el empleo de benzodiazepinas o hipnóticos durante algún tiempo, con el objeto de tratar la ansiedad y/o insomnio de rebote. Si el motivo de cambio a antipsicóticos atípicos es la hiperprolactinemia por agentes convencionales, la risperidona no es el atípico más indicado para reemplazarlos, ya que también puede provocar aumentos sostenidos en los niveles plasmáticos de prolactina (8, 9). • Cambio a clozapina Podemos afirmar que la principal razón para no administrar concomitantemente clozapina más un agente típico es que tanto la clozapina como, en menor medida, los antipsicóticos convencionales están asociados a neutropenia y agranulocitosis. Por ello, debemos asumir que existe el riesgo teórico de aumentar la incidencia de efectos mielosupresivos, con los consecuentes eventos hematológicos potencialmente fatales, a partir de la coadministración. También son posibles otras interacciones. La clozapina es un agente fuertemente hipotensor y antimuscarínico, y muchos antipsicóticos típicos presentan también claras propiedades antiadrenérgicas, anticolinérgicas y de disminución del umbral convulsivo, que en teoría podrían adicionarse a las de la clozapina. Por todas estas razones, creemos conveniente interrumpir en forma gradual el tratamiento con neurolépticos convencionales antes de comenzar la administración de clozapina (estrategia de stop & start), siempre que el cuadro clínico lo permita. La clozapina siempre se introducirá a dosis muy bajas (1/2 comprimido de 25 mg cada 12 horas, el primer día) dados los casos registrados de colapso cardiocirculatorio. La toma regular de la presión arterial durante las primeras semanas de tratamiento es de muy buena práctica. Algunos autores sostienen que la clozapina podría disminuir la severidad de las disquinesias emergentes por el retiro de los típicos (4). Si por toxicidad hematológica hay que retirar abruptamente la clozapina, habría que considerar la indicación de un agente anticolinérgico para minimizar la sintomatología de rebote colinérgico. Drogas inhibidoras del CYP1A2 (como la norfloxacina) e inhibidoras del CYP2D6 (como la fluoxetina, la paroxetina) pueden elevar las concentraciones séricas de la clozapina, por lo cual deberían ser tenidas en cuenta (7). • Cambio a olanzapina La terapéutica con olanzapina puede comenzarse durante la discontinuación de los antipsicóticos típicos (sustitución cruzada o crossover), mientras se realice un cuidadoso monitoreo. Si la olanzapina es coadministrada con otro antipsicótico sedativo puede aparecer sedación marcada, por lo que en estos casos es recomendable iniciar con 5 mg/día de olanzapina y aumentar a 10 mg/día sólo cuando se ha retirado totalmente el agente típico. Los efectos antimuscarínicos de la olanzapina, si bien moderados, pueden hacerse sentir si el cambio se realiza desde un típico con mínima acción anticolinérgica (por ejemplo, el haloperidol). Sin embargo, un estudio multicéntrico con 108 pacientes consideró el cambio directo por olanzapina tan viable como la sustitución cruzada a lo largo de 2 semanas (10). Drogas inhibidoras de los sistemas microsomales CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 pueden elevar los niveles plasmáticos de olanzapina (7).
