Mecanismos biológicos y adaptativos de la insuficiencia cardiaca
con disfunción ventricular y su modulación farmacológica. Parte 2
un péptido
un péptido natriurético análogo del ANP sintetizado a nivel renal (células del túbulo contorneado distal). Luego de su liberación hacia la luz tubular, se une a los receptores de péptido natriurético tipo A (ANP) en las células del túbulo colector, regulando la excreción de agua y sodio. A diferencia del ANP, la urodilatina posee un extremo amino-terminal distinto que le confiere protección al clivaje por la neprilisina, permaneciendo un tiempo mayor en plasma. El uso de infusión continua de ularitide en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada demostró disminución de la presión capilar pulmonar con mejoría en las escalas de disnea, por lo que se están llevando a cabo ensayos clínicos a gran escala, utilizando las dosis intermedias que son las que han evidenciado mejor perfil de seguridad en los parámetros renales (volumen urinario, creatinina y clearance). Cenderitide CD-NP (cenderitide) es un péptido natriurético sintético, que combina las estructuras químicas del CNP (péptido natriurético tipo C, que se libera habitualmente desde las células endoteliales) y el DNP (péptido natriurético dendroaspis, proveniente del veneno de las víboras dendroaspis también llamadas “mambas”, y recientemente descripto también en humanos en plasma y en miocardio auricular en pacientes con insuficiencia cardiaca). Su mecanismo de acción consiste en la activación de los receptores A y B de la GuanilatoCiclasa (GC), incrementando los niveles de GMP cíclico tanto en vasos como en miocardio, lo que provoca un efecto dual antifibrótico-antiproliferativo por un lado (CNP) y por el otro vasodilatador, diurético y antialdosterónico (DNP). Relaxina La relaxina es una hormona de relevancia durante el embarazo, producida por la decidua uterina cumple su rol mediante vasodilatación y aumento del gasto cardiaco y del flujo plasmático renal, permitiendo tolerar hemodinámicamente el aumento de la volemia que se produce a medida que avanza el embarazo. Se sintetiza desde el primer trimestre hasta el final del noveno mes. Esta hormona peptídica presenta semejanzas estructurales con la insulina, y sus receptores pertenecen a la familia de receptores de siete asas transmembrana acoplados a proteína G. Existen varios péptidos de la familia (prerelaxina, relaxina 1, 2, 3, y otros) así como diferentes receptores desconociéndose aún el rol biológico de algunos de ellos. El mecanismo de acción de la relaxina se da a través del receptor tipo B, y no solo ejerce efectos vasodilatadores, sino que también se han descripto efectos antiinflamatorios (reducción de TNFalfa y factor transformante beta), antifibróticos (estimulación de metaloproteasas de matriz con reducción del depósito de colágeno) y angiogénicos (estimulación del factor de crecimiento vascular VEGF). El efecto vasodilatador es multifactorial (por un lado efecto directo, pero además estimulando la degradación de endotelina1 por la metaloproteasa de matriz, e induciendo la expresión de óxido nítrico sintasa endotelial). Dado el impacto del daño renal durante la internación por IC descompensada, se planteó su uso en dichos pacientes. Un ensayo clínico a gran escala evidenció que la infusión endovenosa continua de serelaxina (relaxina-2 recombinante humana) durante las primeras 48 h de la internación, fue segura y produjo una mejoría de los síntomas de IC (escalas de disnea) en comparación con placebo, y como hallazgo se evidenció reducción de la mortalidad a 6 meses, dato que se encuentra bajo evaluación en otro estudio. Para entender por qué la infusión de un fármaco con efectos inmediatos y que desaparece del plasma en pocas horas puede tener efectos sobre la mortalidad a 6 meses, se han investigado diferentes puntos subrogantes que podrían tener en parte relación con el efecto en mortalidad: en un subanálisis de biomarcadores, el uso de relaxina se asoció con gran disminución de los valores de BNP, de los valores de creatinina, de troponina T y de alaninaaminotransferasa (ALT), siendo la hipótesis más aceptada la de la limitación del daño de órganos (renal, hepático, pulmonar, miocárdico) con serelaxina en agudo lo que llevaría a beneficios. Justamente por este efecto es que los ensayos clínicos con estos vasodilatadores sugieren la infusión de serelaxina durante las primeras horas del inicio de los síntomas de insuficiencia cardiaca descompensada. Estimulantes de la guanilatociclasa soluble orales Se trata de un nuevo grupo terapéutico, los estimulantes orales de la guanilatociclasa soluble (sGC), incrementan los niveles de GMP cíclico, tras lo cual disminuyen las concentraciones de calcio intracelular en las células del músculo liso vascular, generando vasodilatación. Un fármaco de este grupo, riociguat, ha demostrado eficacia como vasodilatador pulmonar siendo beneficioso en pacientes con hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 y en la hipertensión pulmonar crónica tromboembólica. Se están llevando a cabo ensayos clínicos con vericiguat en pacientes con IC con función ventricular preservada y deteriorada. Nitritos Los nitritos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, mononitrato de isosorbide), tras una conversión enzimática (nitrorreductasas) forman óxido nítrico (ON), el cual estimula la guanilato ciclasa, con un efecto similar al previamente mencionado, actuando preponderantemente a nivel venoso pero también sobre el endotelio vascular arterial, reduciendo así la precarga y la poscarga. La asociación hidralazina + dinitrato de isosorbide era la elección en pacientes con IC con disfunción ventricular en la era previa al descubrimiento de los antagonistas del sistema renina angiotensina aldosterona, y lo sigue siendo en casos de insuficiencia renal que contraindique a dichos fármacos. Dificultades farmacodinámicas 10 | Editorial Sciens
farmacología cardiovascular 31 | Agostode2015 (tolerancia) y farmacocinéticas (vida media corta) son limitaciones relevantes para su uso. Nitroprusiato, a diferencia de los previos, es un dador directo de ON, actuando preponderantemente a nivel arterial, con reducción marcada de la poscarga. Vida media ultracorta, administración parenteral exclusiva, y efectos adversos serios en agudo y crónicos hacen que se restrinja su uso únicamente a casos seleccionados de insuficiencia cardiaca aguda asociada a hipertensión o en ciertas valvulopatías agudas descompensadas. Antagonistas de la vasopresina Tolvaptán es un antagonista del receptor de vasopresina V2, generando aumento de la permeabilidad al agua a ese nivel. La vasopresina (hormona antidiurética) se sintetiza en hipotálamo y se libera a circulación desde la neurohipófisis, siendo uno de los mediadores de la respuesta central al estrés, ya que el principal estímulo es las CRH (CRF, corticotrophin release factor). Esta hormona peptídica se une a sus receptores V2, presentes en el túbulo colector renal, y genera aumento del calcio intracelular con la consecuente movilización de vesículas que contienen canales de membrana para pasaje de agua (acuaporinas 2) en la cara luminal de la célula tubular renal. Luego el agua pasa al intersticio a través de otros canales (acuaporinas 4), los cuales son constitutivos. Luego de su administración se observa un aumento del volumen diurético, y en pacientes con síntomas de insuficiencia cardiaca descompensada una mejoría en las escalas de disnea sin tener esto impacto en puntos finales duros como hospitalizaciones o mortalidad. Lixivaptán es otro derivado no peptídico, que inhibe al receptor V2. En un estudio en fase 2 disminuyó el peso corporal, y los síntomas de insuficiencia cardiaca. Diuréticos El aumento de las precargas a valores máximos lleva al estiramiento miofibrilar con el consecuente empeoramiento en la contractilidad (ley de Frank-Starling). Por esto, los fármacos con efecto diurético tienen utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada que evidencien signos de sobrecarga hídrica. Los diuréticos de asa (furosemida, torasemida) son los que más eficacia poseen, ya que actúan a nivel del túbulo contorneado proximal. Se ha descripto que la furosemida además de inhibir el antiporte Na-K-2Cl, inhibe a la enzima encargada dedegradar las prostaglandinas (prostaglandina deshidrogenasa, PGDH) ejerciendo un rol venodilatador con rápida mejora en las precargas incluso antes de evidenciarse su efecto diurético. No es el objetivo de este trabajo extendernos en cuanto a la farmacología de los diuréticos. Antagonistas de receptor A1 de adenosina La adenosina a nivel renal produce vasoconstricción de la arteriola aferente, con caída de la tasa de filtrado glomerular y del flujo plasmático renal, y con el consiguiente ascenso en los niveles de renina y reabsorción de sodio en el túbulo proximal. Es por eso que se plantea el uso de antagonistas del receptor A1 (tonapofilina, rolofilina) o agonistas parciales (BAY 1067197). Fármacos que modulan la homeostasis del calcio La neuregulina 1 (NRG-1) es una glucoproteína con funciones neuronales y miocárdicas, y se ha comprobado que induce entre otros procesos, la expresión de PP1, actuando a través de su receptor erbB (de la familia de receptores de factores de crecimiento epidérmicos, asociados a tirosina kinasa, que fosforilan residuos tirosina de diversos mensajeros intracelulares). El aumento de PP1 modula la interacción fosfolamban-SERCA2A, por lo que el uso de neuregulina recombinante humana (rhNRG) podría presentar efectos benéficos en la homeostasis del calcio intracelular, existiendo actualmente ensayos clínicos para evaluar su eficacia en este sentido. Caldaret (MCC-135) es otra molécula en investigación que modifica la homeostasis del calcio intraceluar actuando tanto a nivel del retículo sarcoplásmico (estimulando la internalización de calcio) como en la membrana externa (inhibiendo al antiporte sodio calcio). Istaroxime (ver inotrópicos). Moduladores metabólicos Trimetazidina Se trata de una molécula desarrollada hace más de 30 años, y comercializada como fármaco antianginoso. Ejerce su efecto inhibiendo la beta oxidación de ácidos grasos actuando a nivel mitocondrial (inhibe la coenzima-A tiolasa de ácidos grasos de cadena larga), generando un incremento de la vía oxidativa de la glucosa. De esta manera, se produce más cantidad de ATP a partir del oxígeno y la glucosa. El agregado de trimetazidina al tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca se asoció con mejoría en los volúmenes ventriculares, la fracción de eyección, y las concentraciones de BNP. Estos resultados provienen de un metaanálisis de ensayos clínicos pequeños, y de una cohorte retrospectiva, tanto en pacientes con cardiopatía isquémica como en otras cardiopatías. Perhexilina Inhibe a la carinitinapalmitoiltransferasa 1 (CPT1), reduciendo a nivel mitocondrial la oxidación de ácidos grasos y promoviendo la oxidación de la glucosa, con lo que logra una síntesis más eficiente de ATP. Su uso como antianginoso fue interrumpido por la aparición de efectos adversos serios como hepatotoxicidad y neuropatías periféricas, sin embargo, reevaluando las dosis utilizadas y mediante dosaje de niveles Editorial Sciens | 11
