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31 - E Zaidel - Agosto de 2015

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Mecanismos biológicos y adaptativos de la insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica. Parte 2

plasmáticos, estudios

plasmáticos, estudios más recientes han demostrado un buen perfil de seguridad. En un ensayo clínico en pacientes con disfunción ventricular moderada a severa se demostró el beneficio de perhexilina (incremento de fracción de eyección y mejoría sintomática). Etomoxir Es otro inhibidor de CPT1, que se evaluó en pacientes con IC, pero que presentó efectos adversos serios (hepatotoxicidad en varios casos) por lo que nunca se realizaron ensayos a gran escala. L-carnitina La carnitina favorece la incorporación de ácidos grasos desde el espacio intracelular al interior de la mitocondria para ser oxidados. Se está evaluando en la actualidad su utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca con disfunción ventricular. Triheptanoína El aceite triheptanoico es un triglicérido complejo que es dador de propionil coenzima A, brindando metabolitos al ciclo del ácido cítrico, con lo que se incrementa la síntesis de ATP. Ácido sulfhídrico (H2S) El H2S es un tercer mensajero gaseoso. Provoca estimulación del óxido nítrico sintetasa endotelial y angiogénesis. Los niveles bajos se correlacionan con severidad de la insuficiencia cardiaca y mortalidad. Se están evaluando en la actualidad dadores de H2S como el polisultionato de sodio (SG 1002) en pacientes con insuficiencia cardiaca. Ranolazina Esta molécula provoca una inhibición de los canales lentos de entrada de sodio de la membrana del miocardiocito, con lo que consecuentemente disminuye las concentraciones de calcio intracelular. Se encuentra en investigación su utilidad en pacientes con enfermedad coronaria, arritmias, diabetes, insuficiencia cardiaca con función ventricular preservada y deteriorada. Sin embargo, la metabolización microsomal a través del citocromo P 3 A 4 (con múltiples interacciones), y la prolongación del intervalo QT, han restringido su aplicación clínica. Taquicardia como diana terapéutica, rol de la ivabradina Como mencionamos en la primera parte de esta revisión, se ha demostrado una correlación entre frecuencia cardiaca y mortalidad, presentando los fármacos clásicos diversas limitaciones para su control óptimo (efecto inotrópico negativo de los bloqueantes cálcicos y beta bloqueantes en agudo, riesgo de bloqueo AV con bloqueantes cálcicos, beta bloqueantes, digoxina, amiodarona, así como otros efectos adversos no cardiovasculares serios). Se desarrolló una molécula llamada ivabradina, cuyo mecanismo de acción es el bloqueo selectivo de la corriente If del nódulo sinusal, responsable de la entrada lenta de sodio y calcio que provoca la despolarización diastólica espontánea de dichas células, elevando el potencial de membrana hasta el umbral gatillo para la apertura de otros canales. El efecto de la ivabradina se restringe únicamente al nódulo sinusal sin presentar por sí misma otros efectos hemodinámicos. Sin embargo, análisis subsiguientes ecocardiográficos preespecificados demostraron que a 8 meses del uso de la misma se produce un aumento en la fracción de eyección y reducción de los volúmenes ventriculares (sistólico y diastólico), mejorando el loop presión volumen. Estos efectos demuestran una correlación con la frecuencia cardiaca alcanzada, y son independientes del uso o no de betabloqueantes. El aumento del tiempo de llenado diastólico ejerce, además, un potencial beneficio como antianginoso, aumentando el tiempo de perfusión coronaria. Su buen perfil farmacocinético (administración oral dos veces al día en dosis crecientes 2,5 hasta 7,5 mg cada 12 h) y prácticamente nulos efectos colaterales (solo se han descripto fosfenos), la hacen una alternativa interesante en el tratamiento de la IC, tanto agregada al tratamiento beta bloqueante como en pacientes con contraindicaciones para dichos fármacos, siempre teniendo en cuenta que no ha demostrado efectos en prevención de arritmias ventriculares. Esta molécula fue aprobada para su uso en Europa y en Argentina, pero la FDA no aceptó su comercialización, basándose en ciertas cuestiones metodológicas del ensayo clínico. Inmunomoduladores en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca Glucocorticoides Los corticoides presentan receptores intracelulares, e inducen o reprimen la expresión de genes que codificarán proteínas. Como ejemplo, el aumento de cortisol en sangre induce la expresión del receptor del péptido natriurético auricular (ANP), en las células del endotelio vascular. En un ensayo clínico el uso crónico de prednisona en dosis bajas en pacientes con insuficiencia cardiaca “terminal” (estadio D de la AHA) con resistencia a diuréticos, produjo un incremento del flujo plasmático renal y en la tasa de filtrado glomerular, con un consiguiente incremento en el volumen urinario sostenido en el tiempo. Al inducir la expresión de lipocortina, los corticoides provocan una inhibición de la fosfolipasa A2, con reducción de mediadores de la inflamación como prostaglandinas y leucotrienos. Varios ensayos clínicos con distintas dosis de corticoides han demostrado resultados antagónicos, por lo que no son una alternativa terapéutica establecida en IC. Stresscopin (STC, JNJ-39588146), es un péptido de la familia del factor liberador de corticotrofina (CRF, CRH), que se une selectivamente a los receptores tipo 2 de CRF 12 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 31 | Agosto de 2015 (CRFR2, receptor proteico de 7 asas transmembrana acoplado a proteína G), estimulando la liberación a nivel hipofisario de proopiomelanocortina (POMC) la cual se cliva en ACTH, y otros péptidos. El receptor tipo 2 se encuentra relacionado con el mantenimiento de la homeostasis luego de la exposición a un estrés. Su uso en animales en forma endovenosa continua mejoró a corto plazo el índice cardiaco con reducción de las resistencias vasculares sistémicas, y en un estudio en fase 2 en 62 pacientes con disfunción ventricular severa estables, demostró los mismos beneficios, en forma dosis dependiente, sin incrementos en la presión capilar pulmonar. Metotrexato Este fármaco tiene amplias indicaciones, siendo utilizado en dosis elevadas como antineoplásico, y en dosis menores ejerce un efecto inmunomodulador mediado por adenosina, utilizado en enfermedades reumatológicas como psoriasis y artitis reumatoide. En modelos animales ha demostrado una limitación del área de infarto mediante aumento de los niveles de adenosina, y por el mismo mecanismo un efecto inotrópico positivo y cronotrópico negativo, sin embargo, no se ha demostrado su eficacia en el tratamiento crónico de la disfunción ventricular. Figura 1 SRAA extendido Angiotensiógeno Aliskiren Renina Angiotensina 1 iECA ECA Angiotensina 2 ARA2 Aldosterona Espironolactona Endotelina Bosentán y otros Bradiquinina BNP Sacubitril NEP Péptidos inactivos Péptidos natriuréticos Anti TNF-alfa Dentro de la activación inflamatoria secundaria a cualquier estresor, aumentan en plasma los niveles de interleuquinas 1, 6 y TNF alfa. Etanercept es un inhibidor del factor de necrosis tumoral alfa. Varios ensayos clínicos intentaron demostrar un beneficio en pacientes con insuficiencia cardiaca pero no lo lograron. Un anticuerpo monoclonal dirigido a la misma diana terapéutica (infliximab) tampoco demostró beneficios. Anti interleuquina 1 Se diseñó también un fármaco que inhibe al receptor de interleuquina-1 (anankinra). Este ha demostrado eficacia en enfermedades reumatológicas. Un ensayo clínico en pacientes que cursaron un infarto de miocardio demostró un efecto favorable en el remodelado ventricular, teniendo una correlación con los niveles de proteína C reactiva. Dados estos resultados, se encuentran actualmente en desarrollo estudios financiados por el instituto de salud de Estados Unidos. Ácidos grasos poliinsaturados Ejercen un efecto antiinflamatorio y vasodilatador. Fueron evaluados en pacientes con insuficiencia cardiaca de etiología no isquémica, demostrando una reducción dosis dependiente de parámetros como la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral alfa, con un efecto vasodilatador, mejorando la fracción de eyección ventricular y el consumo de oxígeno. Estos resultados deberían ser evaluados en ensayos a gran escala. Inmunomodulación inespecífica Se planteó también la posibilidad de eliminar del plasma humano los autoanticuerpos y citoquinas que se encuentran presentes en pacientes con insuficiencia cardiaca descompensada, mediante inmunoadsorción (extracción de inmunoglobulinas) y posterior sustitución de inmunoglobulina G policlonal. En 20 pacientes con miocardiopatía dilatada TABLA 1 Farmacología de la insuficiencia cardiaca de acuerdo con mecanismos fisiopatológicos Mecanismo alterado Vasoconstricción Sobrecarga hídrica Contractilidad Frecuencia cardiaca Inflamación Fibrosis Fármacos que lo modifican iECA, ARA2, nitritos, hidralazina, agonistas BNP, CDNP, ularitide, antagonistas endotelina, inhibidores neprilisina, bloqueantes cálcicos, beta bloqueantes, inhibidores fosfodiesterasas, antagonistas vasopresina, relaxina. Agonistas BNP, CDNP, ularitide, antialdosterónicos, diuréticos de asa, antagonistas vasopresina, relaxina. Agonistas beta, inhibidores fosfodiesterasas, sensibilizadores al calcio, dadores de nitroxilos, estimulantes directos de miosina Beta bloqueantes, bloqueantes cálcicos, digitálicos, ivabradina Metotrexato, antagonistas receptor Il-1, antagonistas TNF alfa, corticoides, inmunoaféresis. Inhibidores SRAA-endotelinas, antiinflamatorios Editorial Sciens | 13

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