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31 - SA Alvano - Abril 2005

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Posibles mecanismos y acciones farmacológicas involucradas en el efecto antimaníaco y estabilizador del humor (Segunda parte)

Sebastián Alejandro

Sebastián Alejandro Alvano otra acción relacionada con el efecto neuroprotector del litio es la inhibición de la exitotoxicidad mediada por glutamato (18). Se ha visto que el tratamiento crónico con litio produce esta acción principalmente en las neuronas corticales, aunque también se ha descripto esta acción en las células granuladas del cerebelo (10). Dos fenómenos estarían involucrados con esta acción: • La disminución de la entrada de Ca 2+ mediada por los receptores NMDA (lo cual a su vez se ha relacionado con una disminución de la salida de potasio en los mismos) (19). • El aumento de la captación de glutamato en las terminaciones nerviosas de la corteza cerebral (20). Trabajos recientes (21), demostradoron que el tratamiento crónico con litio aumenta los niveles de la concentración intracelular de Ca 2+ inactivo, a la vez que disminuye la movilización de Ca 2+ inducida por estímulo (hipótesis bimodal). De esta forma se estabilizarían las fluctuaciones en las ondas de Ca 2+ intracelular, y se contrarrestaría la hiperactividad en las señales de Ca 2+ , postuladas en el trastorno bipolar. Esta acción sobre la homeostasis de la concentración intracelular de Ca 2+ , juega un rol fundamental en el mecanismo neuroprotector del litio, tanto por aumentar la supervivencia celular (a través de una correcta transcripción de proteínas vitales), como por disminuir la neurotoxicidad (21). Mecanismos de acción y acciones farmacológicas compartidas por otros estabilizadores del humor Los anticonvulsivantes pueden compartir algunos de los mecanismos involucrados con el efecto estabilizador del humor, que ya fueron mencionado para el litio (Figura 4). Entre estos, los fármacos con mayor eficacia demostrada, y sobre los que se registra la mayor cantidad de trabajos publicados son el valproato de sodio y la carbamazepina (2). Aunque muy probablemente los tres fármacos provoquen una disminución del inositol, según se verá más adelante (22), el resto de los mecanismos y acciones mencionados anteriormente, si bien son compartidas por el litio y el valproato (aunque aparentemente a través de diferentes mecanismos), no ocurriría lo mismo con la carbamazepina (23). El tratamiento crónico con valproato produce acciones similares a las del litio sobre la PKC, aunque según algunos trabajos estas serían generadas por diferentes mecanismos y no dependerían de la disminución del mio-inositol, como está demostrado para el litio (3, 24, 25). Esta acción compartida sobre la PKC está avalada por el hecho de que la combinación de valproato con litio en concentraciones terapéuticas produce un sinergismo de FIGURA 4 Mecanismos de acción de los estabilizadores del estado de ánimo Li Inositol PKC MARCKS (-) GSK-3β β-Catenina (+) ERK-MAPK Bcl-2 ? ? HDAC CBZ AV adición en la reducción de la proteína MARKCS. Este es uno de los argumentos que avala dicha combinación, en aquellos casos en los cuales fracasa la monoterapia (2, 3, 23). El valproato también inhibe a la GSK-3β por un mecanismo que, si bien no está del todo claro, sería diferente al del litio (4), produciendo además una inhibición de la histona diacetilasa (HDAC), enzima que, entre otras acciones, es capaz de regular las β-cateninas (22). Asimismo, la lamotrigina, otro anticonvulsivante utilizado en el trastorno bipolar (cuya eficacia ha sido demostrada principalmente para el tratamiento de los episodios depresivos del trastorno), también produciría una inhibición de la GSK-3β (26, 27, 28). El tratamiento crónico con valproato aumenta la expresión de la Bcl-2 a través de la activación de la vía de la ERK-MAPK, mecanismo que también fue relacionado con el aumento del neuropilo observado con ese fármaco (7, 8, 29). Además de lo mencionado, el valproato aumenta la actividad de la familia AP-1, hecho que también podría relacionarse con sus efectos neuroplásticos (3, 23). Correlato temporal entre los diferentes mecanismos de acción y acciones farmacológicas con el efecto terapéutico Con el término “estabilizadores del humor o del estado de ánimo” se indican aquellos fármacos que son utilizados en la terapia de mantenimiento, para la profilaxis del trastorno bipolar, y se debe diferenciar del término “antimaníaco” que hace referencia al tratamiento de la manía aguda. La administración de litio, valproato y carbamazepina, entre otros, producen en término de horas o días acciones agudas en regiones críticas que se corresponden con la fisiopatología del trastorno. Si bien algunas de ellas pueden estar relacionadas, según lo expresado anteriormente, con el manejo clínico agudo de la manía, al producir determinados cambios signosintomatológicos (como por ejemplo, sobre la activación, o el sueño), no tienen un correlato temporal, ni han sido relacionada con el efecto profiláctico (1, 2, 3, 23, 30). En cambio otras acciones agudas, previamente mencionadas, algunas de ellas posiblemente compartidas por los tres fármacos como la disminución del mio-inositol (24), y otras, descriptas principalmente para el valproato y el litio, como la inhibición de la GSK-3β (8), si bien tampoco tienen un estrecho correlato temporal con el efecto estabilizador del estado de animo, serán capaces de de producir modificaciones subcrónicas en las vías de señalización y cascadas de amplificación intracelular, encargadas de disparar acciones crónicas ,como cambios en la expresión genética y en la plasticidad cerebral, relacionados con tal efecto (3). Los eventos a largo plazo, como la neuroprotección y el aumento de la sinaptogénesis, en determinadas áreas afectadas subyacen a las propiedades profilácticas de estas drogas y previenen la recurrencia de nuevos episodios (3). En el primer caso el aumento de la expresión de la Bcl-2, la modulación tardía sobre factores de transcripción derivada de la inhibición de la GSK-3β y la disminución de la éxitotoxicidad por glutamato desempeña un papel central. Por su parte, el aumento de la sinaptogénesis está íntimamente relacionado con las acciones tardías que se desarrollan en el cono de crecimiento, como la disminución de la proteína MARKS, los eventos desencadenados por la facilitación de la vía canónica y la reducción de la fosforilación de la proteína asociada a los microtúbulos MAP-1B, entre otras previamente citadas. Tanto el efecto neuroprotector, como las acciones y los mecanismos involucrados en él, fueron extensamente desarrollados. A continuación, se presentarán los eventos relacionados con los cambios

Psicofarmacología 5:31, abril 2005 en la citoarquitectura, para finalmente sugerir cómo los mismos podrían modificar la posible fisiopatología del trastorno. Acciones sobre el cono de crecimiento axonal: un posible mecanismo de acción común involucrado con el efecto estabilizador del estado de ánimo Se ha postulado que el litio, el valproato, y la carbamazepina podrían facilitar el desarrollo del axón, actuando a nivel de los conos de crecimiento axonal (22). Los axones en elongación terminan en una protuberancia que se denomina cono de crecimiento, responsables de la navegación, guiando a los mismos hacia sus objetivos. Los conos de crecimiento tienen tres regiones principales: 1. el núcleo central, rico en microtúbulos, mitocondrias y otras organelas, 2. los filopodios, largas y delgadas extensiones que proliferan del cuerpo y 3. los lamelipodios que, intercalados entre los filopodios, confieren al cono un aspecto erizado. Los filopodios son ricos en actina y están cubiertos por una membrana que posee los receptores para las moléculas que sirven como señales de dirección para el axón, como la Wnt (31, 32). La longitud de los filopodios hace que estos tanteen el terreno antes que el núcleo central. Determinadas señales, que actúan en los receptores de los filopodios, estimulan al cono de crecimiento para avanzar, retraerse o girar. Estas reacciones son impulsadas por los filamentos de actina, miosina y componentes de la membrana. Una vez que el filopodio contacta una señal de adherencia, se contrae y empuja el cono de crecimiento hacia delante. Posteriormente, se desarrolla luego la siguiente secuencia de acontecimientos: 1. los filamentos de actina se reúnen (polimerizan) en el borde dirigente generando un flujo que empuja al filopodio hacia al frente, 2. por mecanismo de exocitosis se añade membrana al borde dirigente, 3. los microtúbulos del núcleo central avanzan hacia ese polo y forman un haz, alrededor del cual se colapsa el citoplasma, haciendo que aumente la longitud del tallo axonal (31). Se ha observado que los conos de crecimiento tienen pronunciados ciclos en los cuales los filopodios y los lamelipodios se colapsan. Estos ciclos de colapso son seguidos de un activo desarrollo (Figura 5 y 6). Williams & Harwood describieron en 2002 la primera acción común para las tres drogas estabilizadoras del humor más utilizadas (22). El litio, el valproato y la carbamazepina, actúan en el cono de crecimiento reduciendo la frecuencia de colapso y, como consecuencia, aumentando el área de desarrollo (Figura 6). FIGURA 5 Conos de crecimiento: ciclo de colapso y ciclo de desarrollo activo Cono de crecimiento: Ciclo de desarrollo activo. Estas acciones no dependieron de la inhibición de la GSK-3β o de la HDAC, en cambio el agregado de inositol revirtió la acción de las tres drogas sobre el cono de crecimiento. Así, la depleción de inositol sería un mecanismo implicado con esta acción común de los estabilizadores del humor (22). Según se ha visto, este mecanismo está bien demostrado para el litio, y aunque existen trabajos relativamente recientes para el valproato, faltaría entonces demostrarse este mecanismo para la carbamazepina (22). También el agregado de inhibidores de la prolil oligopeptidasa, una proteína citoplasmática que corta oligopéptidos cortos, de función desconocida, aumentó el inositol y revirtió el efecto de las tres drogas sobre el cono de crecimiento. Se sugiere, así, que esta enzima puede estar involucrada en la regulación del metabolismo del inositol (22). Este primer reporte sobre una probable acción común de los estabilizadores del estado de ánimo sobre la neurona se condice con trabajos previos sobre el aumento del volumen de la materia gris luego de cuatro semanas de tratamiento con litio (8) o el crecimiento neuronal por ácido valproico, evidenciado por un aumento del volumen del neuropilo (7). Posible correlato entre las acciones farmacológicas de los estabilizadores del estado de ánimo y la fisiopatología del trastorno bipolar En la fisiopatología del trastorno bipolar, en forma general, intervendrían las mismas áreas que están involucradas en el procesamiento emocional, la respuesta al estrés, la depresión unipolar, y diversos trastornos de ansiedad. Aunque el circuito neuronal que interviene en diferentes procesamientos y/o trastornos puede ser muy similar, las posibles áreas alteradas dentro del mismo son diferentes para cada desorden, modificándose así todo el procesamiento de la información. Strakowski y colaboradores, mediante, estudios volumétricos con resonancia magnética han encontrado, en pacientes con trastorno bipolar, una disminución del neuropilo en la corteza prefrontal y un aumento del volumen de la amígdala (33) (Figura 7). La sección órbitofrontal (superficie orbital y medial) de la corteza prefrontal (CPF) posee conexiones recíprocas con la amígdala y se ha relacionado con la repuesta al entorno según los estados motivacionales y cognitivos. Su lesión provoca labilidad del ánimo y desinhibición de la amígdala, la cual es la parte del sistema límbico más específicamente envuelta en coordinar la activación entre las diferentes áreas encargadas, tanto de la expresión somática de las emociones, como de la experiencia consciente emocional (6). FIGURA 6 Acción sobre el cono de crecimiento axonal 1) 2) Cono de crecimiento: Ciclo de colapso. - En muestras sin tratamiento se observó que los conos de crecimiento tienen pronunciados ciclos de colapso (1) completos, seguidos de un activo desarrollo (2). - El litio (Li), el ácido valproico (AV) y la carbamazepina (CBZ) reducen la frecuencia de colapso y como consecuencia aumentan el área de crecimiento. M 27% CBZ 5% 63 AV 5% 81 Li 9% 56 % COLAP AD (en %) COLAP = COLAPSO AD = área de desarrollo M = muestra NO tratada Figura A y B modificado de: Kandel E, Schwartz JH, Jessel TM. Principus de Neurociencia. 4ed. Madrid: Mc Graw-Hill Interamericana; 2001. Modificado de Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood A. A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature 2002;417:292-5.

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