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31 - VI Fernández Pinto - Abril 2005

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Los antagonistas selectivos del receptor neurokinina 1 (SPAs): ¿nuevas perspectivas y horizontes en el tratamiento de la depresión y la ansiedad?

Victoria Inés

Victoria Inés Fernández Pinto Introducción El descubrimiento casual de fármacos útiles para el tratamiento de la depresión en la década de 1950 (antidepresivos tricíclicos e IMAO), abrió paso a la hipótesis de las monoaminas postulada por Schildkraut, Bunney y Davis, la cual impulsó el desarrollo de drogas antidepresivas efectivas capaces de aumentar la concentración de las aminas biógenas en la hendidura sináptica (1, 2, 3). En el transcurso de las últimas décadas, se comenzó a conceptualizar el efecto deletéreo del estrés. Es en este momento cuando aparecieron las nuevas teorías sobre la neurobiología de la depresión, las cuales hacen hincapié sobre la participación del estrés y su correlación con la aparición de estados depresivos y trastornos de ansiedad (4, 5, 6). Dentro de los hallazgos más contundentes en la neurobiología del trastorno depresivo se debe destacar la evidencia científica que avala la existencia de una disfunción en la señalización del sistema de neurotransmisión del factor liberador de corticotrofina (CRF), en la cual este neuropéptido y su receptor CRF1 desempeñan un papel preponderante. Se observó que existía un incremento en la transmisión CRFérgica de las neuronas del sistema límbico, con el correlato de un eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) hiperactivo y elevadas concentraciones del CRF en el líquido cefalorraquídeo (7, 8, 9, 10, 11). La disfunción del eje HPA adquiere un papel protagónico, dado que la remisión duradera de la signo-sintomatología del trastorno depresivo está estrechamente vinculada con la normalización del patrón de funcionamiento de este eje (7, 12, 13, 14). Los niveles normales de cortisol son necesarios para un feedback eficiente, lo cual está programado por el genotipo. Estos niveles pueden ser modificados, pudiendo alcanzar un nivel más alto por influencia de las experiencias adversas y estresantes, lo cual es particularmente cierto en las etapas tempranas del desarrollo. El abuso sexual, el maltrato físico y/o psíquico y el cuidado parental negligente padecido en la infancia, se correlacionan con un incremento de la vulnerabilidad para el desarrollo de estados depresivos y trastornos de ansiedad (4, 15, 16). Las experiencias adversas en otras etapas de la vida preceden también con frecuencia al trastorno depresivo asociándose el estrés a la gravedad de la enfermedad. En los casos mencionados se postula un círculo vicioso que involucra el aumento de la síntesis y la liberación del CRF, resistencia en el feedback (deficiente apagado o shut-off del eje HPA) e hipercortisolismo (12, 15, 16). A su vez, se ha constatado que los niveles elevados persistentes de glucocorticoides (GC) alteran la función y la estructura del hipocampo, perdiéndose el balance adecuado de la acción de los receptores a mineralocorticoides y los receptores a glucocorticoides (MR/GC). Se produce una desensibilización de los MR, que precede a la down regulation de los GR, con agravamiento de la disfunción de la regulación neuroendocrina y la aparición de cambios del humor, así como alteraciones cognitivas y conductuales importantes (17, 18). Por otra parte, nuevas líneas de investigación en el campo de la psiconeuroinmunología han podido establecer la existencia de un diálogo o comunicación recíproca entre el sistema inmunológico y el SNC de insospechadas características (19). Se ha comprobado que el tratamiento con interferones (como el INF α y el INF γ) induce síntomas depresivos o trastornos depresivos mayores en una gran cantidad de sujetos. En estudios llevados a cabo en roedores, con la administración de las interleuquinas 1 o 6 (IL1-IL6) se constata la aparición de una compleja sintomatología (sickness behavior) caracterizada por anorexia, pérdida de peso y supresión de las conductas sociales, motoras y exploratorias, que son síntomas extrapolables a los de la depresión humana. La administración crónica de la IL6 en ratas induce la falta de preferencia por la sacarosa, lo que se correlaciona con equivalentes de anhedonia y dificultad en experimentar placer (20). Por lo tanto se postula, al respecto, que un aumento de la producción de citoquinas pro-inflamatorias (IFN γ, IL1, IL6) se correlaciona con la etiología y la sintomatología de la depresión (2, 20, 21). Los avances espectaculares en el campo de la biología celular y molecular han permitido delinear las cascadas de señalización intracelular activadas luego del acople del complejo agonistareceptor y se han comenzado a caracterizar las acciones del estrés y también de los antidepresivos sobre estos caminos intracelulares. Se debe tener en cuenta que la exposición aguda o crónica al estrés produce una disminución de la expresión celular de factores neurotróficos, en las neuronas de la región CA3 del hipocampo, induciendo la atrofia de las mismas y promoviendo la aparición de la sintomatología depresiva en los individuos vulnerables. Así, las teorías celulares y moleculares sobre la neurobiología de la depresión sostienen que la administración de fármacos antidepresivos a largo plazo induce un sustancial incremento del AMPc y de la expresión de la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc (CREB) en áreas específicas del cerebro, lo que conlleva a la regulación de genes específicos. Se constata así, un aumento de la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) en ciertas poblaciones neuronales del hipocampo y de la corteza frontal, lográndose una nuevo estado adaptativo tendiente a revertir las alteraciones inducidas por el estrés (1, 2, 5). Existen múltiples teorías que intentan explicar la neurobiología de la depresión (22). Dada la complejidad con la que el SNC lleva a cabo el procesamiento emocional, muchas de estas hipótesis no se excluyen sino que son complementarias y han permitido el diseño de fármacos antidepresivos con novedosos mecanismos de acción más allá de los ofrecidos por la inicial hipótesis monoaminérgica. En este contexto, en la última década se ha podido correlacionar ciertos neuropéptidos con la neurobiología de las patologías asociadas con el estrés (23, 24). Los neuropéptidos son moléculas constituidas por cadenas cortas de aminoácidos, que pueden cumplir funciones como neurotransmisores, neurohormonas o neuromoduladores (25). Dadas las características plásticas en el patrón de expresión, como también las interacciones funcionales (ya sea sinérgicas o antagónicas) con sus congéneres y la importante modulación de los sistemas clásicos de neurotransmisión en los circuitos neuronales que procesan el miedo, la ansiedad y los estados afectivos, los péptidos neuroactivos son moléculas de gran importancia en el procesamiento de las emociones (25, 26). Con el desarrollo de fármacos de gran selectividad sobre los receptores de unión a estos péptidos se abre la expectativa del comienzo de una nueva etapa en la terapéutica del amplio campo del estrés, la depresión y la ansiedad. En este trabajo se analizaran los datos disponibles que correlacionan a la sustancia P (SP) con la neurobiología de la depresión y de los trastornos de ansiedad y la posibilidad de contar con nuevos fármacos antagonistas selectivos del receptor para la SP (SPAs). La familia de las taquikininas y sus receptores En el año 1931, von Euler y Gaddum descubrieron en extractos

Psicofarmacología 5:31, abril 2005 de intestino y cerebro equino, una sustancia que provocaba contracciones del músculo liso, a la que dieron el nombre de “sustancia P” (SP). Recién en 1970, Chang y Leeman lograron caracterizarla como un péptido constituido por 11 aminoácidos. Así, la SP pasó a formar parte de la familia de neupéptidos denominada taquikininas, junto a la neurokinina A (NKA) y a la neurokinina B (NKB) (27, 28, 29). Los neuropéptidos agrupados en la familia de las taquikininas poseen en común una misma secuencia terminal: Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 (Figura 1). En los mamíferos, las taquikininas que se expresan en el sistema nervioso central se denominan neurokininas (28). Las neurokininas son codificadas por dos genes. 1. La SP y la NKA son codificadas por el gen preprotaquikinina I o A (PPT I o A). Como resultado del splicing alternativo del ARN transcripto primario de este gen se originan: a) El α-PPT ARNm, el β-PPT ARNm y el γ-PPT ARNm y, subsecuentemente, la α, β, y γ PST. b) La SP se origina a partir del procesamiento ulterior de estas tres variantes de PPTs. c) Solo las formas α y γ se correlacionan con la expresión de la NKA. 2. La NKB es codificada por otro gen: el PPT-B o II (27, 29). Se conocen tres receptores para las taquikininas en los mamíferos, los cuales están bien caracterizados. En 1984 en el simposio sobre taquikininas, llevado a cabo en Montreal, se propuso adoptar la siguiente nomenclatura oficial, con el fin de unificar criterios: a) receptor taquikinina NK1 (NK1R) b) receptor taquikinina NK2 (NK2R) c) receptor taquikinina NK3 (NK3R) Generalmente, por razones de comodidad y para abreviar, se procede a la omisión del término taquikinina. Las tres neurokininas poseen capacidad de unión para todos estos receptores, aunque la SP tiene alta afinidad por el NK1R y se la considera su ligando endógeno. Por su parte, la NKA es un potente agonista del NK2R y lo mismo se verifica con la NKB respecto del receptor NK3 (27, 29) (Figura 2). La sustancia P: Su receptor, localización anatómica y funciones fisiológicas La sustancia P es la neurokinina más y mejor estudiada. Tiene alta expresión dentro del SNP y SNC, estando el neuropéptido y su receptor ampliamente distribuidos en la médula espinal y en la sustancia nigra. También se encuentra altamente expresada en circuitos neuronales cerebrales y del tronco del encéfalo de capital importancia en el procesamiento emocional como la corteza cerebral, el hipotálamo, la amígdala, el septum, el hipocampo, el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), el locus coeruleus (LC), los núcleos del rafe (NR), la habénula lateral (LHB), la sustancia gris periacueductal (PAG) y el núcleo parabraquial (PB) (24, 28, 29). FIGURA 1 Familia de las Taquikininas en los mamíferos La sustancia P (SP) fue descubierta en el año 1931 (Von Euler) en extractos de intestino y cerebro equino. La SP se colocaliza con otros neurotransmisores, y ejerce importantes efectos neuromodulatorios. Así, es posible encontrar subpoblaciones de neuronas serotonérgicas de los NR, noradrenérgicas del LC, dopaminérgicas del tallo cerebral y del estriado, de neuronas productoras del CRF en el hipotálamo, así como de neuronas gabaérgicas y las colinérgicas de la corteza cerebral, que coexpresan SP (24, 30, 31). El receptor de la SP (NK1R) fue clonado en humanos y el gen codificador de esta proteína se localiza en el cromosoma 2. Este receptor se expresa dentro del SNC, tanto en las neuronas como en la glía, y también presenta una distribución en tejidos periféricos, incluso en células no neuronales (27). Los NK1Rs pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. La estimulación de estos receptores activa segundos mensajeros, pudiéndose inducir un incremento del AMPc vía la enzima adenilatociclasa, o se pueden activar las cascadas intracelulares que involucran al inositol trifosfato (IP3) y al diacilglicerol (DAG) y la movilización del ácido araquidónico mediante la participación de la fosfolipasa C (PLC) y/o la fosfolipasa A (PLA), respectivamente (28). Por su amplia distribución y efectos modulatorios, la SP se correlacionó tradicionalmente con diversas condiciones como la inflamación, el dolor, las funciones respiratorias y las gastrointestinales. Con la síntesis de antagonistas de gran selectividad por el NK1R, desarrollados a partir de la década de 1990, se han podido ir testeando sus funciones hipotéticas, con lo que cobró particular interés su participación en el procesamiento de las respuestas al estrés y la emesis. Los primeros antagonistas selectivos y no péptidicos del NK1R, también mencionados como antagonistas selectivos de la SP (SPAs), fueron sintetizados como posibles fármacos de utilidad en el tratamiento del dolor, aunque no se ha podido demostrar la eficacia clínica en tal sentido. Con el advenimiento de modelos experimentales a través de manipulaciones genéticas específicas, como los ratones con knockout génico del gen codificador del NK1R, se pudieron corroborar los resultados de los estudios farmacológicos con los SPAs. En estos ratones, las respuestas conductuales a los estímulos nociceptivos agudos, tanto térmicos como mecánicos o químicos, no se diferencian de los del grupo control (ratones no mutantes) (28, 32). Los SPAs han demostrado poseer propiedades antieméticas, dado que inhiben los vómitos secundarios a la administración de apomorfina y loperamida (las cuales inducen el vómito a través FIGURA 2 La Familia de las Taquikininas en los mamíferos SP NK1R Gen PPT I o A NKA NK2R Gen PPT II o B NKB NK3R Es un neuropéptido constituido por 11 aminoácidos: SP: Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2. En los mamíferos conforma la familia de las taquikininas junto a: 1. Neurokinina A: His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 2. Neurokinina B: Asp-Met-His-Asp-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2 Las taquikininas tienen en común la secuencia terminal: Phe- X-Gly-Leu- Met-NH2. Hipotálamo Amígdala Hipocampo Estriado N. Acc Habénula PAG N. Raphe Estriado Septum medial LC Corteza cerebral Loop nigro-estriatal BNST Hipotálamo Habénula Amígdala

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