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32 - D Fadel, R Barman y col. - Junio 2005

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  • Cardiovascular
  • Psychiatry
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Los antipsicóticos y su influencia en la generación del síndrome metabólico y de cardiopatías

Dr. Daniel

Dr. Daniel Fadel, Dr. Ricardo Barman, Dr. Yankel Plotquin Introducción Se dispone de gran evidencia relacionada con una mayor mortalidad en los pacientes esquizofrénicos que no puede ser atribuida solo a un aumento de los suicidios consumados o a los accidentes que pueden padecer. Cuando estos pacientes llegan a los 40 años, tienen una reducción de la expectativa de vida de 6 a 7 años comparados con la población general (1, 2, 3). Por ejemplo, un meta-análisis realizado por Brown (4), publicado en 1997, concluyó que las causas físicas constituyeron el 60% de la mortalidad de los pacientes esquizofrénicos, mientras que el 40% restante murió por causas relacionadas con la enfermedad mental (28% de suicidios consumados y 12% por accidentes). En otro estudio, el mismo autor (5) confirma que las 2/3 partes de los fallecimientos se produjeron por las mismas causas que la población general, pero a menor edad. Asimismo, quedó demostrado que el 20% de las muertes de estos pacientes se debe a causas cardiovasculares, lo que coincide con otros informes (6, 7). Curkendall y col. (8), luego de realizar un seguimiento a 3022 pacientes esquizofrénicos durante 5 años, llegaron a la conclusión de que presentaban un riesgo mayor de morbilidad y mortalidad cardiovascular que la población general. El Grupo de Seguridad en Esquizofrenia (9) coincide con este estudio y consigna que muchos factores participan como probables causas: el tabaquismo, las dietas inadecuadas, el sedentarismo, el alcoholismo y otras adicciones, y los psicofármacos usados en el tratamiento. Otros estudios, lamentablemente han demostrado que la detección de estas comorbilidades en pacientes esquizofrénicos es muy baja, probablemente por inadecuado entrenamiento profesional. Por ejemplo, Koran (10) estimó que un 45% de los pacientes bajo tratamiento psiquiátrico en el estado de California presentaban enfermedades asociadas, pero sólo un bajísimo porcentaje era detectado y atendido. Los hechos mencionados conspiran y se asocian al "impredecible e inexplicable" aumento de mortalidad verificable en estos últimos 15 años. Por otro lado, los pacientes con trastorno bipolar tienen mayor predisposición para desarrollar obesidad y enfermedad cardiovascular. En los EE.UU. se ha observado que la prevalencia de obesidad en ellos excede francamente la de la población general (32% vs. 19,8% respectivamente), según indican Faglioni y col. (11). A pesar de recibir tratamiento farmacológico con eutimizantes, tanto en la fase aguda como en la de mantenimiento, la velocidad del incremento del peso corporal se verifica ya en las primeras semanas (tratamiento de la fase aguda que suele comprender los 3 primeros meses). A su vez, si el episodio más reciente es depresivo, se verifica un incremento de peso promedio que se correlaciona positivamente con respecto al puntaje basal obtenido en la escala de Hamilton para depresión, mientras que puede estar correlacionado negativamente con el puntaje basal de la escala de Bech-Rafaelsen que es el utilizado para la determinación de episodio maníaco. Es más, si el cuadro clínico se caracteriza por presentar un gran número de episodios depresivos previos, la probabilidad de obesidad es mayor, mientras que si los episodios de descompensación son maníacos puede haber pérdida de peso en ellos cuanto mayor es la agitación. Al respecto, los autores mencionados (11) comprobaron que la tasa de recaída de los pacientes bipolares aumenta en proporción directa al sobrepeso ganado, independientemente de la realización de tratamiento de mantenimiento. La Administración de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (Food and Drug Administration: FDA) aprobó en los últimos años la utilización de antipsicóticos atípicos como la olanzapina, la risperidona, la quetiapina y la ziprasidona para el tratamiento del trastorno bipolar, que al igual que otros fármacos de primera elección en el abordaje antirecurrencial, como el litio, el ácido valproico y la carbamazepina, producen incremento de peso (12). Por todo lo mencionado, parece existir un vínculo estrecho entre la enfermedad psíquica y la comorbilidad cardiovascular que precipita la menor espectativa de vida. Este vínculo se halla en el síndrome metabólico que parece desencadenarse ante la obesidad y el consumo de psicofármacos. Es menester de este artículo desarrollar el síndrome metabólico y los mecanismos neuroendocrinológicos involucrados a fin de comprender la fisiopatología subyacente a esta penosa mortalidad temprana. El síndrome metabólico El estudio Framingham (13) definió como "factor de riesgo cardiovascular" todo aquel que es capaz de predisponer la aparición de patología propia y determinó, en principio, tres elementos fundamentales: la hipertensión arterial, la hipercolesterolemia y el tabaquismo; a los que se añadieron con posterioridad: la obesidad, el sedentarismo, el estrés, las dislipemias en general y la diabetes. Posteriormente, Reaven (14) definió el Síndrome Metabólico o Síndrome X para incluir un conjunto de anormalidades metabólicas que se asocian con un elevado riesgo cardiovascular y en el que la resistencia insulínica parece ser su característica principal. Este síndrome parece ser una coincidencia de factores de riesgo para el desarrollo de arterioesclerosis que pueden aparecer simultáneamente o en forma secuencial, originados por elementos genéticos y ambientales (epigenéticos) estrechamente ligados con el estilo de vida como el tipo de alimentación y el sedentarismo. Estos producirían insulinorresistencia y cinco consecuencias derivadas de la misma: intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, aumento de triglicéridos, descenso del colesterol HDL, e hipertensión arterial. Según el grupo consultor de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (15) son criterios diagnósticos del síndrome metabólico una "regulación alterada de la glucosa o diabetes y/o resistencia a la insulina (definida como una captación de glucosa por debajo del cuartil inferior para la población en estudio, bajo condiciones de hiperinsulinemia y euglucemia); además de 2 o más de los siguientes componentes, tensión arterial elevada (> a 140/90 mmHg), triglicéridos plasmáticos elevados (> a 150 mg/dL) y/o colesterol total superior a 200 mg/dL, HDL-colesterol inferior a 35 mg/dL en hombres o a 39 mg/dL en mujeres, obesidad central (relación cintura-cadera > 0,90 para hombres y > 0,85 para mujeres), índice de masa corporal (IMC) superior a 30 kg/m 2 , microalbuminuria positiva (excreción > a 20 mg/min) o relación albúmina:creatinina en orina igual o inferior a 30 mg/g". Recientemente, el Instituto Nacional de Salud de los EE.UU. a propósito del III Panel de Tratamiento del Adulto (ATP III) del Programa Nacional de Educación en Colesterol (NCEP) presentó una tercera versión de las guías para el diagnóstico y la atención de las dislipidemias (16). En él, por primera vez se considera al síndrome metabólico como una entidad independiente y se establece una definición clínica basada en los factores de riesgo mencionados en la tabla 1 y que resulta de muy fácil aplicación tanto en los estudios epidemiológicos como en la práctica clínica, pues a diferencia de la definición del grupo de trabajo de la OMS, no requiere demostrar directamente la resistencia a la insulina. La prevalencia del síndrome metabólico varía según los parámetros de cada una de las definiciones. Según la OMS, éste se presenta en el 15% de los hombres y en el 10% de las mujeres que tienen metabolismo de la glucosa normal y en el 64% de los 28 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 5:32, junio 2005 varones y 42% de las mujeres que presentan alteración de la glucemia en ayunas o intolerancia a la glucosa (15). En cambio en los EE.UU. se estima un valor de 22%, que varía según la edad (16), así se ve en el 6,7% si la edad se halla entre los 20 a 43 años o en el 45% de los mayores de 60 años. Por otro lado, se ha observado que el 90% de los pacientes con diabetes tipo 2 exhiben adicionalmente síndrome metabólico, y en el momento que ésta se diagnostica ya se han desarrollado anormalidades vasculares en el 50% de los pacientes (17). El síndrome metabólico presenta las siguientes características mayores (2, 18): obesidad que puede expresarse como exceso de grasa corporal, distribución central de la grasa u obesidad superior y aumento de grasa visceral; resistencia insulínica e hiperinsulinemia; dislipidemia, especialmente hipertrigliceridemia, disminución de HDL y aumento de LDL; hipertensión arterial; y tolerancia a la glucosa alterada o diabetes mellitus tipo 2. Asimismo tiene varios factores asociados, como anormalidades de la coagulación sanguínea tipo aumento del activadorinhibidor del plasminógeno-1 (PAI-1) e hiperfibrinogemia; predisposición genética; alteraciones alimentarias tales como hiperfagia o aumento de la ingesta de grasas; menor actividad física; tabaquismo; excesivo consumo de alcohol; déficit inadecuado de adaptación al estrés; y alteraciones bioquímicas como cambios de la actividad de la lipoproteinlipasa e hiperleptinemia. El síndrome metabólico conlleva un aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares, en general, y de ateroesclerosis y accidentes cerebro-vasculares, en particular. Hace casi 50 años Vague (19) estableció “que las complicaciones comúnmente encontradas en pacientes obesos estaban más relacionadas al sitio donde se depositaba el exceso de grasa, más que al aumento de peso por sí mismo”. Describió el alto riesgo de la “obesidad androide” tipo masculino, considerada como obesidad superior. Debe aceptarse, a la luz de los conocimientos actuales, que la obesidad superior de Vague no es más que la obesidad centrípeta o del tronco, especialmente la abdominal vinculada como factor de riesgo mayor para la enfermedad coronaria, la diabetes mellitus tipo 2 y la mortalidad relacionada con ellas (20). Importancia del tejido adiposo visceral en el síndrome metabólico Pouliot y col. (21) utilizaron resonancia magnética nuclear (RMN) y tomografía axial computada (TAC) para distinguir con precisión la grasa intraabdominal o visceral, de la grasa subcutánea abdominal. Pudieron así demostrar que la medición de la circunferencia abdominal en la cintura es la mejor correlación antropométrica con la cantidad de tejido adiposo visceral. Desde el punto de vista metabólico el tejido adiposo visceral y el subcutáneo se comportan de distinta manera; dado que en el sector visceral se produce especialmente la liberación de ácidos grasos no esterificados o libres (NEFA), el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), el angiotensinógeno, la interleukina 6 (IL-6) y, a su vez, se produce la inhibición de la lipoproteinlipasa, como asimismo, se genera la activación de la proteína transportadora del colesterol (22). La mayor liberación de NEFA produce un aumento en la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a nivel hepático, las cuales son ricas en triglicéridos; por otro lado, debido a la menor actividad de la lipoproteinlipasa, las VLDL no se metabolizan por vía endógena sino que intercambian sus triglicéridos con ésteres de colesterol con las LDL y HDL colesterol. De esta forma a la hipertrigliceridemia se asocia un exceso de catabolismo de las HDL y un aumento de un elemento altamente aterogénico como son las formas densas y pequeñas de LDL. En aquellas personas con esta susceptibilidad genética, todo aporte calórico excesivo asociado con un sedentarismo importante, se depositará como grasa visceral. Este posee una alta tasa de lipólisis y de liberación de los factores mencionados que tienden a producir resistencia insulínica, seguida de hiperinsulinemia compensatoria la que, a su vez, estimula la lipogénesis, anudando un círculo vicioso que mantiene la grasa visceral. Complicaciones metabólicas y orgánicas asociadas a la obesidad visceral En diversos estudios prospectivos se ha demostrado que la obesidad abdominal es el mayor riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (22, 23); a su vez ésta aumenta el riesgo de retinopatía, nefropatía, neuropatía y ateroesclerosis macro-vascular. Según Despres y col. (24) "la obesidad visceral en hombres se asocia con un aumento sustancial del riesgo coronario, aún en ausencia de los "factores clásicos". Criterios para identificar pacientes de alto riesgo entre los obesos viscerales Un screening muy simple basado en la medición de la circunferencia de la cintura y el dosaje de triglicéridos séricos permite calcular la relación hipertrigliceridemia/cintura e identificar esos pacientes. Cifras de triglicéridos > a 150 mg/dL (Tabla 1) con una circunferencia > de 90 cm define un nuevo fenotipo clínico de alto riesgo de sobrepeso/obesidad. La medición de cintura es el dato de mejor capacidad discriminativa para distinguir hombres que seguramente cursan con hiperinsulinemia y aumento de apolipoproteína B (marcadores no tradicionales de riesgo coronario). La simple medida de la circunferencia de cintura puede indicar la acumulación de grasa abdominal. Los hombres de edad media con obesidad abdominal se caracterizan por un perfil lipoproteico aterogénico, lo que sumado a estos marcadores no tradicionales, aumenta el riesgo de enfermedad coronaria unas 20 veces (21, 22, 23). TABLA 1 Identificación clínica del síndrome metabólico propuesta por el ATP III (16)s Factor de riesgo Obesidad abdominal* Triglicéridos altos Colesterol HDL bajo Hipertensión arterial Hiperglucemia en ayunas Definición Circunferencia de la cintura > a 102 cm en los hombres y de 88 en las mujeres** > 150 mg/dL < de 40 mg/dL en los hombres y < a 50 mg/dL en mujeres > 130 / > 85 mmHg > 110 mg/dL Se hace el diagnóstico cuando están presentes 3 o más de los factores de riesgo citados. *La obesidad abdominal tiene mayor correlación con factores de riesgo metabólicos que el aumento del índice de masa corporal, por lo que la simple medición de la circunferencia de la cintura está más que recomendada para poder identificar el peso corporal como un componente importante del síndrome metabólico. ** Algunos pacientes lo exhiben con leve incremento de la circunferencia de la cintura (94-102 cm), teniendo una fuerte contribución genética a la insulinoresistencia, por lo que suelen beneficiarse con cambios en el estilo de vida. Drogas Antipsicóticas Introducidas hace más de 50 años, estas drogas (25) han ayudado a millones de pacientes a manejar su sintomatología aguda, mediante la disminución del número recaídas, de reinternaciones y del tiempo de cada internación, atemperando el defecto esquizofrénico que deviene a largo plazo en la enfermedad no tratada y aportando al sujeto la posibilidad de reinserción socio- EDITORIAL SCIENS // 29

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