32 - EM Ylarri - Noviembre de 2015

a la variedad

a la variedad de señales y del núcleo ventrolateral del bulbo (RVLM) que determina la intensidad del estímulo simpático. Estos núcleos tienen neuronas con axones descendentes largos destinados al asta intermediolateral de la médula espinal (IML). Las neuronas que parten de allí regulan finalmente la frecuencia cardiaca, inotropismo, la función vascular (vasoconstricción – vasorelajación), el balance de sodio y agua y la secreción de renina. Otra función importante del núcleo paraventricular del hipotálamo es la liberación de la hormona adrenocorticotrofina (ACTH) y la arginina vasopresina (AVP) por la hipófisis, lo que contribuye a la acumulación de sodio y vasoconstricción en la insuficiencia cardíaca. Diversas intervenciones farmacológicas son capaces de modular el SNS a nivel central, ya sea en forma directa, como los fármacos antihipertensivos de acción central o los beta bloqueantes, por los efectos modulatorios de los antagonistas del SRAA o por los efectos sobre la presión arterial o volemia como los diuréticos o vasodilatadores (Tabla 2). La presencia de receptores alfa 2 adrenérgicos e imidazolínicos en el NTS y en el hipotálamo tiene importancia en la regulación de la presión arterial y constituyen targets para la acción de fármacos como la clonidina y rilmenidina. Otras intervenciones que modifican aferencias del SNS en el manejo de la hipertensión arterial y remarcan su importancia son la estimulación de los barorreceptores carotideos o la denervación de la arteria renal. Receptores simpáticos Los diversos tipos de receptores, sus diferentes efectos sobre la señalización intracelular en sus diferentes localizaciones y los distintos efectos de los ligandos endógenos (fundamentalmente noradrenalina y adrenalina) hacen que la comprensión del sistema simpático sea en ocasiones difícil y contradictoria. Clásicamente se han descripto 2 clases de receptores (1 y 2) y 3 de los receptores (1, 2 y 3), algunos de ellos presentado diferentes subtipos. Es conocida la distribución peculiar de cada uno de ellos. El receptor fue el primer receptor identificado por clonación. Los receptores y adrenérgicos son receptores tipo 2 y están acoplados a diversos tipos de proteína G. Existen diversos tipos de receptores 1 que modifican a las proteínas Gq y provocan en las células efectoras activación de las fosfolipasas C y A2, apertura de los canales de Ca2+ y activación del intercambiador Na+/H+, modulación de los canales de K+ y activación de la señalización de las vías de MAPK. El mecanismo es semejante a la activación del receptor AT1. Los receptores 1A se distribuyen fundamentalmente en músculo liso, vascular y de otras localizaciones, además de FIGURA 7 Control simpático en el SNC y relación con otros sistemas Modificado de Felder et al. corazón, hígado y diversas localizaciones del SNC. Su estimulación provoca fundamentalmente vasoconstricción en arteriolas además de estímulos proliferativos en las mismas y en corazón. Los receptores 1B predominan en corazón, además de riñones y vasos y su estimulación causa especialmente estímulos de crecimiento celular cardiaco. Por su parte, los receptores 1D se expresan en aorta, arterias coronarias y plaquetas y provocan vasoconstricción aórtica y coronaria. Los receptores 2 por su parte modifican la proteína Gi y Go y la consecuencia es la inhibición de la adenilciclasa con disminución del AMPc y disminución de la actividad de las fosfokinasas asociadas. Están ampliamente distribuidos en el SNC y en algunos vasos sanguíneos. Su estimulación provoca respuestas inhibitorias sobre el tono simpático general desde el SNC y vasoconstricción en pequeños vasos precapilares musculares. Los receptores adrenérgicos modifican la proteína Gs estimulatoria y estimulan la adeniciclasa, activan las fosfoquinasas (mecanismo común responsable de catalizar la fosforilación de residuos de serina o treonina de estratos proteicos muy variables, utilizando ATP como fuente de fosfatos) y activan los canales de Ca2+. Los receptores 1 tienen una conocida distribución en TABLA 2 Efecto de diversos fármacos cardiovasculares sobre el sistema nervioso simpático y periférico Clase de droga Drogas de acción central -bloqueantes Diuréticos tiazídicos Antialdosterónicos -bloqueantes BCC de acción corta BCC de acción larga iECA ARA Efectos sobre el SNS central Efectos sobre el SNS periférico Efectos sobre el SNS cardiaco ­¯¯ =, ¯ ¯¯ ¯ ­¯¯ ­¯¯ ­¯ ­¯ ­¯¯ ­¯ ­¯,= ­¯ ­¯,= = = ­¯ ­¯ = BCC: bloqueantes de canales de calcio, ARA: antagonistras del receptor de angiotensina, SNS: sistema nervioso simpático ¯ ­¯ = = = ­¯¯ ¯ ¯¯ 16 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 32 | Noviembre de 2015 corazón, riñón, adipocitos y músculo esquelético. Producen estimulación del inotropismo, frecuencia cardiaca, etc. Los 2 se encuentran en músculo liso vascular, bronquial, y otros, además de estar presentes en corazón y riñón. Provocan vasodilatación y dilatación del músculo liso en general. Los 3, menos conocidos, están distribuidos en tejido adiposo, tracto gastrointestinal y corazón. Su función está relacionada fundamentalmente con regulación metabólica. Espectro del disbalance autonómico El disbalance autonómico (aumento de la actividad simpática, y disminución de la parasimpática) provoca una serie de alteraciones fisiológicas que son responsables del daño cardiovascular. Algunos posibles motivos de la hiperactividad simpática son: • Alteraciones en baroreceptores periféricos. • Alteraciones de la respuesta central a la activación de baroreceptores. • Amplificación de la respuesta simpática por AT II. • Endotelina y radicales libres de O2 incrementan eferencias simpáticas. • Respuesta simpática a la estimulación de quimioreceptores (apnea de sueño). Sea cual sea los mecanismos que provocan una hiperactividad simpática o una disminución del parasimpático, el disbalance autonómico produce una serie de efectos en múltiples sistemas: 1. Son conocidos los efectos cardíacos. El aumento del inotropismo, de la frecuencia cardiaca, de la excitabilidad es un mecanismo compensador en determinadas etapas de diversas patologías, pero causante de isquemia, hipertrofia ventricular, arritmias, etc. 2. La estimulación simpática, como el estímulo de renina angiotensina causan vasoconstricción de arterias renales junto con el desarrollo de hipertensión arterial que suele ser sal-resistente. La continuidad del estímulo simpático en el tiempo provoca daño renal, disminución de la secreción de sodio y mayor aumento de la presión arterial. Se produce isquemia tubular, inflamación intersticial (con infiltración de células mononucleares y estrés oxidativo) y reducción de la expresión local de vasodilatadores, especialmente ON. Como resultado aumenta la reabsorción tubular de sodio, retención hidrosalina y mayor hipertensión. Así la mayor presión puede compensar aumentando el flujo, mejorar la isquemia y la inflamación y restablecer la reabsorción de sodio, pero a expensas de un incremento de la curva presión-natriuresis y del posible desarrollo de arteriolopatía glomerular lo que perpetúa el incremento de resistencias y provoca mayor isquemia tubular y disminución de la filtración glomerular, iniciando (o perpetuando) el círculo vicioso. 3. Un tercer aspecto lo constituyen las alteraciones metabólicas. El aumento de la actividad simpática está presente y es uno de los mecanismos más importantes de hipertensión en la obesidad y síndrome metabólico. La insulina puede causar vasodilatación; sin embargo, provoca también un incremento del eflujo simpático por el SNC. En condiciones normales el efecto neto es un mantenimiento de la presión arterial o una leve disminución. Sin embargo, en obesidad, hiperinsulinismo e hipertensión, el balance se inclina hacia el desarrollo de vasoconstricción e hipertensión. El estímulo simpático también puede ser responsable de dislipemia y alteraciones de la tolerancia a la glucosa. Todos estos elementos favorecen el desarrollo de sobrepeso, diabetes y aterosclerosis. 4. El estímulo simpático provoca alteraciones vasculares funcionales y estructurales, no solo vasoconstricción. Además de ella, la proliferación y remodelado vascular e incremento del shear stress son los causantes de hipertrofia vascular, disfunción endotelial e isquemia tisular, además de favorecer el desarrollo de hipertensión arterial y aterosclerosis. 5. También los fenómenos trombóticos con sus conocidas consecuencias pueden ser activados en los disbalances autonómicos por incremento de la coagulabilidad y activación plaquetaria. La fibrosis como ejemplo de participación de múltiples sistemas alterados El desarrollo de fibrosis es un proceso sumamente dinámico y con variable plasticidad en diferentes órganos. Muchas de las cascadas que regulan los diversos sistemas en múltiples órganos finalizan en fibrosis. Estos mecanismos y respuestas fibróticas pueden ser adaptativas en el corto plazo, pero que lleva a disfunción y daño orgánico en el mediano y largo plazo. Independientemente de las diversas noxas o mecanismos involucrados en la fibrosis, intervienen diferentes células (Tabla 3) y vías moleculares específicas como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-), que ha sido reconocido recientemente como uno de los mayores mediadores en todos los tipos de fibrosis. Este, sintetizado y secretado por células inflamatorias y efectoras, es un potente estimulador de la síntesis de las proteínas de la matriz extracelular, provocadoras de fibrosis en forma autócrina y parácrina. En realidad el TGF- es una superfamilia, que implica múltiples cascadas de señalización. La complejidad del sistema de TGF- se comprueba, a su vez, por sus interacciones con otros mediadores como integrinas y otros que actúan sobre las MAP y Rho kinasas como factores de crecimiento, citokinas y péptidos vasoactivos especialmente angiotensina y endotelina como se verá inmediatamente. Cuando las lesiones y las respuestas inflamatorias disminuyen, se produce la reabsorción de las proteínas de la matriz extracelular y se promueve la reparación. Sin embargo, con la cronificación de los mecanismos proinflamatorios la activación de las células efectoras es incesante y como resultado se produce un depósito continuo de la matriz extracelular, la cicatrización progresiva y daño orgánico. Por lo tanto, la fibrogénesis implica la interacción entre factores que promueven la biosíntesis, la deposición, y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular. En este sentido cobran importancia reguladora las metaloproteasas de matriz, y mecanismos que eliminan células efectoras como la senilidad, la apoptosis, o la autofagia. Aunque se ha entendido recientemente muchos de los procesos celulares y los moleculares subyacentes a la fibrosis, existen pocas terapias efectivas dirigidas específicamente a fibrogénesis. Estos hechos destacan la necesidad de una más profunda comprensión de la patogenia de la misma y la translación de este conocimiento para nuevos tratamientos. También la hipertensión puede provocar un proceso inflamatorio de bajo grado y, como se mencionó más arriba, la angiotensina II y la endotelina pueden ser en gran medida Editorial Sciens | 17