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34 - PS Lipszyc - Junio de 2016

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Tratamiento de la dislipidemia aterogénica de la diabetes y el síndrome metabólico

farmacología

farmacología cardiovascular 34 | Junio de 2016 El paciente con DBT y SM fallece por enfermedad CV. Se calcula que entre 2/3 y 3/4 de los mismos presentarán enfermedad coronaria (EC), accidente cerebrovascular (ACV) o enfermedad vascular periférica (EVP) que son las principales causas de morbimortalidad en estas patologías (Figura 1). Las principales alteraciones lipídicas se encuentran detalladas en la figura 2. La denominamos forma mixta porque se encuentran alteradas diferentes fracciones de lípidos. No Figura 1 Dos terceras partes de las personas con diabetes y SM mueren por enfermedad cardiovascular Entre las personas con diabetes, las complicaciones macrovasculares, incluyendo EC, AVC y enfermedad vascular periférica son las principales causas de morbilidad y mortalidad. Causas de mortalidad en personas con diabetes solo existe un discreto aumento del LDL-c, sino también aumento de los triglicéridos, descenso del HDL-c y la presencia de las llamadas lipoproteínas remanentes fundamentalmente del quilomicrón. Estas modificaciones lipoproteicas producen la disfunción endotelial que puede ser medida por un aumento de la proteína C reactiva ultrasensible (HsPCR). LDL-c pequeño y denso Las cifras “normales” del LDL-c en los pacientes diabéticos o con SM pueden ser engañosas, ya que se presentan bajo esa forma particular de LDL-c pequeño y denso (Figura 3). Esta forma de colesterol por su menor tamaño atraviesa más fácilmente el endotelio vascular llega al subendotelio donde rápidamente es oxidado es captado por los macrófagos, aumenta el volumen de la placa, liberándose metaloproteinasas que la inestabilizan y es una de las causas de la veloz progresión de la aterosclerosis en estos pacientes. Por unidad de miligramos existen muchas más partículas de LDL-c con el consiguiente aumento de la ApoB100, cuan- Figura 2 Alteraciones lipídicas del SM y la diabetes EC, AVC y enfermedad vascular periférica Otras Adaptado de Alexander CM, Antonello S Pract Diabet 2002;21:21-28. • Triglicéridos elevados > 250mg/dl • HDL-C Bajo < 40 mg/dl H y < 50 M • LDL pequeña y densa (fenotipo B) • Incremento de lipoproteinas remanentes • Disfunción endotelial • Inflamación de la pared arterial (PCR) Figura 3 Las cifras “normales” de LDL-C en los diabéticos y el S metabólico pueden ser engañosas Las partículas pequeñas y densas de LDL-C son más aterogénicas Adaptado de Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol1996;7:167-171; Austin MA y cols. JAMA1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582. Editorial Sciens | 11

do se compara con el LDL-c normal “buoyant” que por su mayor tamaño atravesará el endotelio con mayor dificultad. Esto explica el mayor poder aterogénico de esa forma anormal de LDL-C. Para confirmar estos datos en el HPS (Heart Protection Study), que fue el estudio que reunió más de 20 000 pacientes dislipidémicos entre los cuales se enrolaron 6 000 diabéticos el valor de este grupo de pacientes al ingreso era de alrededor de 125mg / dl que para los valores de esa época eran considerados normales. Pero se trataba de esa forma de LDL-c pequeño y denso mucho más aterogénico que el LDLc normal. Ese grupo de pacientes diabéticos se beneficiaron más que la población general con el uso de simvastatina en la reducción del riesgo CV. Quilomicrones remanentes El quilomicrón sintetizado por el enterocito es la lipoproteína de mayor tamaño conocida. Es tan grande que una vez formada debe ser vehiculizada por vía linfática y recién alcanza la circulación cuando el conducto torácico desemboca en el confluente yugulo-subclavio. Formación del quilomicrón remanente (Figura 4): El enterocito recibe el colesterol plasmático por un mecanismo activo a través de un transportador que es una proteína denominada NP C1 L 1(proteína de Niemann Pick), que es lugar de acción del fármaco ezetimibe. Los triglicéridos ya hidrolizados a ácidos grasos ingresan por difusión simple, aunque también pueden hacerlo a través de un transportador (carrier). Las vitaminas liposolubles difunden directamente a través de la membrana celular de la célula intestinal. Dentro del enterocito el colesterol libre es reesterificado por una enzima denominada ACAT (acyl colesterol acyltransferasa). Otra enzima trascendente en la síntesis del quilomicrón es la MTP (proteína transportadora de los triglicéridos desde los microsomas). El MTP se encarga de “empaquetar” dentro del quilomicrón a los triglicéridos resintetizados a partir de los ácidos grasos, al colesterol esterificado, y a una apolipopropoteina denominada Apo-B48, más pequeña que a la Apo-B100. Esta enzima puede ser inhibida por drogas hipolipemiantes no estatinas como el lomitapide. El único origen de la Apo-B48 es el enterocito. Si encontramos esa apolipoproteina depositada en la placa de ateroma es que fue transportada por el quilomicrón. De allí la importancia de todo este complejo mecanismo en la evolución de la aterosclerosis. La importancia de la presencia de las apolipoproteinas es fundamental por las tres acciones que de ello derivan: son responsables de la solubilidad en el plasma de las diferentes lipoproteínas, son reconocidas por diferentes receptores celulares en el hepatocito y en los tejidos periféricos y en la placa de ateroma y, además, otras presentan actividad enzimática. Una vez en la circulación el gran quilomicrón es alterado en su conformación por una enzima endotelial, la lipoprotein lipasa (LPL) que produce la salida de triglicéridos y colesterol transformándolo en una lipoproteína 20 veces más pequeña denominada quilomicrón remanente (Figura 5). Previamente se consideraba que ese remanente volvía al hígado a través de la captación de un receptor parecido al de LDL, pero no igual, el LRP-R. Recientemente se describió una nueva forma por la cual el quilomicrón remanente es clarificado del plasma y es su pasaje a través del endotelio vascular por un complejo mecanismo activo denominado de transcitosis, alcanzando el subendotelio oxidándose al igual Figura 4 Transporte del colesterol intestinal y formación del quilomicrón 12 | Editorial Sciens

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