35 - Victoria Barel - Diciembre 2005

Psicofarmacología

Psicofarmacología 5:35, Diciembre 2005 inhibición por producto final como otras enzimas. No se encuentra saturada con sustrato, por lo tanto, la cantidad de triptofano existente en el cerebro influye en la síntesis de 5-HT. Como el triptofano compite con otros aminoácidos para su captación, las modificaciones en la concentración intracelular de este aminoácido, se traducirá en modificación en los niveles de 5-HT en plasma. El 5-hidoxitriptófano se convierte en serotonina por la acción de una decarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos que tiene especificidad por los sustratos. La degradación de la serotonina a su producto final, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), es llevada a cabo por la enzima monoaminooxidasa (MAO). El 5- HIAA se transporta al exterior del cerebro por un transportador que puede ser inhibido por el probenecid. La velocidad del turnover o recambio de la serotonina se conoce a través de la medición de la velocidad de aumento del 5-HIAA luego de utilizar aquel inhibidor; se debe tener en cuenta que el 5-HIAA constituye casi el 100% del metabolismo de la serotonina y que se lo ha utilizado como prueba diagnóstica del síndrome carcinoide maligno. Se han sugerido otras vías metabólicas para la serotonina, la O-o N-metilación y la sulfatación. Los procesos de finalización de acción de este neurotransmisor involucran, por un lado, el metabolismo a través de la enzima MAO y por otro, una vez que la serotonina actuó en el espacio sináptico, a través de la recaptación por un transportador dependiente de Na + . El transportador de esta amina es una proteína de alta especificidad para la 5-HT llamada SERT y se encuentra en las terminaciones axónicas serotonérgicas. Es muy importante el rol de este transportador, ya que es sensible a los antidepresivos que se utilizan en el tratamiento del TOC, puesto que los inhibidores de la recaptación de serotonina (IRSS) son antagonistas selectivos de este transportador (29). La amplia distribución de los receptores serotonérgicos en el SNC, la gran diversidad de ellos y la relación que establecen con otros sistemas, hacen que la serotonina participe en diversos procesos patológicos, entre ellos el TOC. El sistema de neurotransmisión serotonérgico fue vinculado con diversas alteraciones como: la ansiedad, la depresión, la agresión, la impulsividad, la alimentación, la sexualidad, la memoria, las funciones cognoscitivas, la actividad motora, la nocicepción, la secreción hormonal, la regulación de la temperatura corporal y la inmunidad (28, 29). El compromiso de la serotonina en la fisiopatología del TOC ha sido descripto en base a: - La medición de las concentraciones de 5-HIAA en LCR. - La eficacia terapéutica obtenida con los inhibidores de la recaptación de serotonina. - La evaluación de los diferentes receptores serotonérgicos con agonistas directos de 5-HT. La clorimipramina, antidepresivo tricíclico inhibidor no selectivo de la captación de serotonina, fue el primer antidepresivo con el cual se reportó mejoría de la enfermedad y ha demostrado su eficacia para el tratamiento de las obsesiones y las compulsiones durante más de dos décadas. Posteriormente se utilizaron otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina como la fluoxetina, la sertralina, el citalopram, la paroxetina y la fluvoxamina obteniendo resultados similares (7, 30). Los estudios comparativos de eficacia terapéutica de la clorimipramina y la fluvoxamina comparada con la desipramina (acción noradrenérgica predominante), mostraron una mayor eficacia para la clorimipramina y fluvoxamina (de acción serotonérgica predominante). Estos resultados, permitieron postular que las propiedades anti-obsesivas de estas drogas se basaban en la acción sobre los sistemas serotonérgicos. La eficacia en suprimir la sintomatología obsesiva no explica que la causa del TOC se sostenga en una disfunción del sistema de neurotransmisión serotonérgico. Sin embargo a diferencia de otras patologías como la depresión, en el TOC los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se utilizan a dosis máximas y por un lapso no menor a 12 semanas. El compromiso de la serotonina en este trastorno también ha sido respaldado por estudios bioquímicos realizados desde mediados de 1980. Los niveles de 5-HIAA en LCR (marcador periférico de la serotonina) se encontraron significativamente aumentados en pacientes con TOC comparados con pacientes control. Otros autores, han hallado altos niveles de 5-HIAA en LCR en pacientes no tratados, que se correlacionaban con una mayor severidad de los síntomas y predecían una mejor respuesta a la clorimipramina. Sin embargo, también fue reportado que los bajos niveles del metabolito serotonérgico en LCR se relacionaban con la severidad de la sintomatología en pacientes sin tratamiento y que esto predecía la mejoría terapéutica (31). Finalmente, este mismo autor reportó, en estudios recientemente realizados en adultos enfermos, la ausencia de alteraciones en los niveles de metabolitos aminérgicos en LCR de pacientes con diagnóstico de TOC, comparados con los grupos control. Por lo tanto, no solamente fueron contradictorios estos hallazgos, sino que plantean la necesidad de tener en cuenta, que las mediciones de los marcadores de la función serotonérgica, presentan oscilaciones fisiológicas (por ejemplo, en función del peso corporal, el período menstrual el ejercicio y la época del año), limitando la confiabilidad de este método como determinante del índice de función serotonérgica cerebral (29). Para profundizar sobre esto, se realizaron diversas investigaciones utilizando compuestos serotonérgicos directos e indirectos, con el fin de estimular la neurotransmisión serotonérgica y evaluar las respuestas endócrinas y comportamentales en pacientes con TOC (20, 31, 32). Uno de los precursores de 5-TH empleado fue el l-triptofano, que se incorpora a través de la dieta. Se administró este precursor a pacientes con diagnóstico de TOC, y no se hallaron diferencias con respecto a los grupos control. Si, en cambio, sí se observaron aumentos en los valores de prolactina, mientras que los valores de hormona de crecimiento fueron contradictorios entre los distintos grupos estudiados. De esta manera, si fue clara la falta de correspondencia entre las alteraciones neuroendocrinas y los cambios comportamentales provocados, en los pacientes TOC que se le suministró l-triptofano (31, 32). Otra droga empleada, con acción serotonérgica, fue la fenfluramina. Ésta, es un potente estimulante de la liberación de serotonina por efecto tiramínico, un débil inhibidor de la recaptación y presenta poca actividad agonista serotonérgica postsináptica. Se lo utilizaba como anorexígeno central, pero fue retirado del mercado por provocar hipertensión pulmonar aparentemente ocasionada por un síndrome serotonérgico. El uso crónico de ésta droga, lleva a una disminución de las concentraciones de serotonina como de su metabolito (32). Diversos estudios fueron realizados, evaluando la respuesta de la fenfluramina en pacientes con diagnóstico de TOC. Los resultados obtenidos permitieron concluir que no había diferencias significativas en la esfera comportamental y en los valores de prolactina y cortisol en los distintos grupos estudiados a los cuales se les administró esta droga. Sin embargo, sí fue reportada una disminución de los niveles de prolactina y de cortisol en los pacientes TOC al ser comparados con los grupos control. Estos cambios observados en los perfiles endocrinológicos, luego del agregado de fenfluramina, fueron interpretados por algunos autores como posibles marcadores de estado del TOC (31, 32). Otros agonistas serotonérgicos como la isapirona, la buspirona y EDITORIAL SCIENS // 25

Dra. Victoria Barel el 6-cloro-2[l-piperazinil]-piperazina (mk-212) fueron empleados, para evaluar eficacia sobre los síntomas obsesivos. Los estudios realizados no evidenciaron cambios en la sintomatología del TOC como así tampoco en los niveles de prolactina y de cortisol. Sí fue reportada una disminución de los niveles de cortisol luego del uso del MK-212 (26, 31, 32). El agonista más empleado para evaluar la función serotonérgica en pacientes con TOC, ha sido el metabolito del antidepresivo trazodona, derivado sintético no indólico de la piperazina: la Meta-Clorofenilpiperacina o m-CPP. Éste es un agonista no selectivo de los receptores 5-HT 2C/1D/1C/1A y antagonista del receptor 5-HT 2A y 5-HT 3 y del receptor α2 (26, 35) En 1987 Zohar describió, por primera vez, los efectos producidos por el m-CPP y comprobó la exacerbación de los síntomas obsesivos tras la administración oral en 12 pacientes con diagnóstico de TOC comparados con 20 sujetos control, a doble ciego, randomizado y controlado contra placebo. El efecto del m-CPP sobre el sistema endocrinológico de los pacientes con TOC mostró el incremento en los niveles de prolactina y la temperatura pero no se modificaron los niveles de cortisol. En cambio, en los sujetos control no se observaron alteraciones en los síntomas obsesivos pero sí un aumento de la respuesta neuroendócrina (26, 32). ¿Cuál pudo haber sido la causa de la diferencia de respuesta endocrinológica y sobre los síntomas obsesivos en los pacientes bajo estudio? La respuesta a esto no está del todo esclarecida, pero se propusieron algunas hipótesis al respecto. En primer lugar, se considera que los efectos del m-CPP sobre las hormonas, la temperatura y los síntomas obsesivos estarían mediados por diferentes mecanismos, y que todo el sistema serotonérgico estaría comprometido en el desarrollo del TOC. Los resultados de los estudios realizados muestran que en aproximadamente la mitad de los pacientes tratados con m-CPP, se exacerbaron los síntomas obsesivo compulsivos. En estudios posteriores, se demostró que el aumento de la sintomatología producida por el m-CPP quedaba sin efecto luego del tratamiento con clorimipramina (32). En 2004, Zohar, en una actualización realizada sobre los receptores serotonérgicos implicados en el TOC, sugirió que el receptor 5HT 1D , localizado en cortezas prefrontales y ganglios basales, podría estar hipersensible en estos pacientes y que al actuar un agonista, se exacerbarían los síntomas como ocurre con el empleo del m-CPP. El agonista sumatriptán aplicado durante un período breve exacerbaría los síntomas obsesivo-compulsivos pero, aplicado conjuntamente con un ISRS por tiempo prolongado sería potencialmente efectivo en el tratamiento de estos síntomas. Por lo tanto, se concluye que este tipo de receptor serotonérgico requeriría altas dosis y períodos prolongados de tratamiento para su desensibilización (33, 34). En este sentido, algunos autores se plantearon que si las drogas anti-obsesivas utilizadas crónicamente, aumentan la función serotonérgica de manera indirecta, deberían también incrementar los síntomas en vez de disminuirlos como realmente sucede. La explicación a esto se responde a través del desarrollo de una down regulation o desensibilización de los receptores presinápticos tras el uso crónico de estos agentes, por lo que en cada estimulo se produce mayor liberación de serotonina aumentando la sensibilidad de los receptores postsinápticos. Por lo tanto, el efecto final sería un aumento del tono y la eficacia de la neurotransmisión serotonérgica (20, 26, 30, 35). Se plantea entonces que en el TOC habría un aumento de la función serotonérgica y no una disminución y que el empleo de drogas inhibidoras la recaptación de serotonina, regularía en menos la función del sistema de neurotransmisión serotonérgico, mediante el receptor postsináptico 5-HT 2A . Otras hipótesis A pesar de que la hipótesis serotonérgica fue la que se estudió más exhaustivamente, hay un porcentaje de pacientes, alrededor del 40%, que no responde a las terapéuticas habituales con antidepresivos con acción sobre la neurotransmisión serotonérgica. Algunos autores postulan que otros sistemas de neurotransmisión estarían comprometidos en la fisiopatología del TOC (20). Investigaciones llevadas a cabo en animales con diferentes agonistas dopaminérgicos inducían movimientos estereotipados, conductas de chequeo y de tipo ritualísticas, que remedaban a los síntomas obsesivos observados en humanos. Esto se correlacionaría con el incremento de dopamina hallado post mortem en el núcleo accumbens y en la corteza prefrontal de estos animales. En forma similar se reportó recientemente que la estimulación crónica de receptores D 1 en células dopaminérgicas de ratones, induce conductas compulsivas similares a las observadas en humanos. La utilización tanto de agonistas dopaminérgicos directos (apomorfina o bromocriptina) como indirectos (cocaína o anfetamina) y el uso crónico de cocaína, ha sido asociado al desarrollo de conductas estereotipadas, de TOC de novo y a la exacerbación de síntomas obsesivo compulsivos previos (27). Las mediciones de las concentraciones en LCR de dopamina y sus derivados, el ácido homovanílico, podrían brindar evidencia directa sobre su posible implicancia en el TOC. Sin embargo, los resultados son contradictorios y poco claros, por lo que no se ha podido constatar una función dopaminérgica anormal a partir de estudios neuroquímicos. Como vimos previamente, estudios genéticos familiares avalan que ciertas formas de TOC están relacionadas con el Síndrome de Gilles de la Tourette, y entre el 45% y 90% de los sujetos que sufren este síndrome también padecen de síntomas obsesivo compulsivos (7). Los datos que avalan el rol de la dopamina en la fisiopatología del TOC son aportados por el tratamiento con neurolépticos conjuntamente con los ISRS para los casos de pacientes resistentes a la terapéutica usual, especialmente cuando hay comorbilidad con Síndrome de Gilles de la Tourette. Además, el TOC relacionado con trastornos neurológicos estaría asociado con una disfunción dopaminérgica en los ganglios basales (32, 7). En general, la monoterapia con antipsicóticos típicos no es la regla ni ha mostrado eficacia en el TOC. Sin embargo, es necesario aclarar que tampoco se han realizado estudios adecuadamente diseñados, controlados contra placebo y estadísticamente significativos con antipsicóticos atípicos en este grupo de pacientes. La relación entre ambos sistemas de neurotransmisión surge indirectamente a partir de los síntomas obsesivos producidos de novo o exacerbados por la administración de antipsicóticos típicos y atípicos, en pacientes psicóticos. Al respecto, algunos autores han propuesto que el antagonismo sobre el receptor 5-HT 2A de la neurona dopaminérgica aumentaría la liberación de DA y exacerbaría los síntomas obsesivo compulsivos; mientras que el antagonismo sobre los receptores D 2 los reduciría (27). Estudios psicofarmacológicos realizados sobre las funciones de la neurotransmisión noradrenérgica, indican que es poco probable su implicancia en el TOC. Las investigaciones fueron realizadas utilizando agonistas y antagonistas noradrenérgico. En ambos casos, se observó que no inducen mejoría de los síntomas obsesivos (32). Algunos autores postulan la relación y el compromiso del sistema neuroendócrino en la patogénesis de las obsesiones y compulsiones, basándose en estudios preclínicos donde los neuropéptidos tienen influencia sobre la memoria, las conductas de maternaje, agresiva, sexual y estereotipada. Los autores utilizaron oxitocina, arginina- vasopresina, adrenocorticotrofina (ACTH), factor liberador de corticotrofina (CRF), opioides y somatostatina siendo 26 // EDITORIAL SCIENS