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36 - D Aimone, E Esteban - Noviembre de 2016

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Nuevas drogas para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar

farmacología

farmacología cardiovascular 35 | Noviembre de 2016 nas. También se observó una disminución de la Lp(a) de 25%. El mecanismo por el cual se observó la reducción no está bien aclarado. Los efectos adversos más frecuentemente descriptos son dolor en el sitio de inyección, acompañado de cambio de coloración de la piel y prurito (80 a 100%), síndrome gripal que puede prolongarse a 48 h posterior a la inyección (30 a 50% de los casos). Estos dos efectos en conjunto fueron en todas las series la causa principal de abandono del tratamiento. La movilización de enzimas hepáticas, igual o mayor a tres veces el valor basal varió en los diversos estudios, entre 12% y 33% como así también la esteatosis hepática (evaluada por TAC y RNM). El mipomersen no puede utilizarse en fallo renal o proteinuria significativa. No se ha establecido con seguridad su utilización pediátrica, al igual que su utilización conjunta con aféresis de LDL. Se mencionó en un alto porcentaje de estudios el desarrollo de anticuerpos contra el mipomersen. Si bien no está informado que estos disminuyan el efecto terapéutico del fármaco, se requerirá seguimiento a largo plazo ya que su efecto en el tiempo se desconoce. Lomitapide El lomitapide es una molécula inhibidora de la MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsomales), que da como resultado la disminución de producción de LDLc ytriglicéridos plasmáticos. Regula el ensamblaje de VLDL en el hígado y de los quilomicrones de origen intestinal (Figura 3). El mecanismo se realaciona en lo que ocurre en la abetaliproteinemia, una enfermedad rara donde hay una mutación de la MTP, mostrando los pacientes afectados una severa disminución delipoproteínas que contengan Apo B. En estudios en hipercolesterolemia familiar homocigota mostró poder de reducción del LDLc del 51% (titulando dosis a 1mg / Kg / d). También se observó disminución de Apo B100 56% y triglicéridos 65%. Los pacientes además siguieron una dieta estricta y suplementación de vitaminas y Ac grasos esenciales. Los efectos adversos más frecuentes fueron a nivel gastrointestinal (diarrea, dolor abdominal y náuseas), asociado al consumo de grasa de la dieta. Un estudio fase III abierto no aleatorizado evaluó seguridad y eficacia en la utilización de lomitapide como terapia coadyuvante en adultos con HFH, en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes (incluyendo aféresis de LDL), utilizando una dosis media de 40 mg / d. A las 26 semanas se observó una disminución de 50% en el colesterol total (de un promedio de colesterol totalbasal de 336 mg / dl a 166 mg / dl). Este efecto evaluado a la semana 78 se modificó a 38%, probablemente por cambio en la terapia hipolipemiante concomitante durante la fase de seguridad. Ninguno de los pacientes debió discontinuar por efecto gastrointestinal o hepático. La movilización de enzimas hepáticas se resolvió al disminuir la dosis.El aumento de la grasa hepática evaluada por RNM estuvo en el orden del 8,6%,lo que se resolvió al discontinuar el fármaco. El lomitapide se metaboliza a nivel del citocromo P450 3A4 por lo que debe prestarse especial atención de no utilizar en forma conjunta con macrólidos, antifúngicosimidazólicos, bloqueantes de canales de calcio o con inhibidores de proteasa Para la utilización clínica, en pacientes portadores de HFH, población de indicación del lomitapide se sugiere comenzar con 5mg en una dosis diaria preferentemente 2 horas luego de la cena e ir realizando titulación de dosis cada cuatro semanas (dosis máxima 60mg / d) Debe acompañarse de una dieta cuyo aporte calórico en grasa sea menor del 20%, suplementando Vit E (por ser liposoluble) y también Ac Figura 2 Modificado de J Am Coll Cardiol 2013.62(23)2178,2184. Editorial Sciens | 13

Figura 3 Modificado de Reiner, Ž. (2015) Management of patients with familial hypercholesterolaemia. Nat. Rev. Cardiol. doi:10.1038/nrcardio.2015.92. grasos esenciales. Debe monitorearse periódicamente transaminasas y contenido graso del hígado. Inhibidores de la APOCIII ApoC-III es un potente modulador de los muchos factores de riesgo intervinientes en la enfermedad cardiovascular (ECV) establecida. Estudios recientes muestran que en los seres humanos, los niveles de apo C-III son un factor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovasculares, y su presencia en las lipoproteínas puede promover su aterogenicidad como factor inflamatorio modulador de la apoptosis celular en el endotelio. Dos estudios epidemiológicos a gran escala relacionaron las mutaciones en la apo C-III con una mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares y la hipertrigliceridemia. Esta última a través de la elevación de los triglicéridos en plasma por intermedio de la inhibición de la Lipoprotein Lipasa (LPL,) y la estimulación de la secreción de VLDL. Los roles emergentes de la apo C-III incluyen un papel en la dirección de la aterogenicidad de HDL, los triglicéridos a nivel intestinal y la modulación de la supervivencia de las células b del páncreas. La combinación de estas funciones hace de la apo C-III una importante diana terapéutica para el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares. Los ensayos clínicos en los oligonucleótidos antisentido apo C-III están en curso. Los agentes específicos por la expresión del gen de la apoCIII (antisense) también están en desarrollo clínico y, basándose en resultados en animales se espera que sean muy eficaces. Uno de ellos está en fases clínicas más avanzadas (Fase 3). El volanesorsen (ISIS 304801;) se une al ARN mensajero que codifica la APOC3, acarreando su degradación y, a su vez, la inhibición de la síntesis de la APOC3. Todavía ninguno de estos agentes esta comercializado. Conclusiones Algunas situaciones clínicas especiales de alto riesgo vascular, como lo son las severas hiperlipemias primarias, requieren intervenciones terapéuticas altamente efectivas en la reduccion del LDL, que ha demostrado ser la medida más efectiva en el control de la enfermedad vascular aterosclerótica. El conocimiento más detallado de la compleja fisiología y fisiopatología de los lípidos como así nuevas técnicas de modificaciones sobre moleculas de ARN, o inhibicion de determinadas enzimas dio lugar a una serie de nuevos blancos terapéuticos y al consiguiente desarrollo de nuevas drogas. Los resultados actuales requerirán el tiempo para demostrar que pueden ser una nueva y promisoria página en el camino terapéutico de las dislipemias graves. Lectura sugerida • Samaha FF, McKenney J, Bloedon LT, et al. Inhibition of microsomal Triglycer transfer protein alone or with ezetimibe in patients with moderate hypercholesterolemia. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5: 497-505. • Rizzo M. Lomitapide, a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia. Drugs 2010; 13: 103-11. • Akdim F, Tribble DL, Flaim JD, et al. Efficacy of apolipoprotein B synthesis inhibition in subjects with mild-to-moderate hyperlipidaemia. Eur Heart J 2011; 32: 2650-9. • Eventos adversos con Mipomersen. Página web de Mipomersen (Kynamro,Gensyme, A Sanofi company) Disponible en http://www.kynamro.com • Long Term, follow-up study of Lomitapide in patients with homozygous familial hypercholesterolemia. Disponible en http://clinicaltrials.gov/ • Roth EM, McKenney JM, Hanotin C, et al. Atorvastatin with or without an antibody to PCSK9 in primary hypercholesterolemia. 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