El uso de los anticonvulsivantes como ansiolíticos
Dr. Sergio Aníbal
Dr. Sergio Aníbal Halsband Introducción Suele citarse al año 1951 como una de las fechas más importante en la historia de la psicofarmacología. Como es bien sabido, es en ese momento que a través de la síntesis de la clorpromazina y el hallazgo de sus propiedades antipsicóticas se produjo un cambio de importancia significativa que iluminó el saber psiquiátrico. A partir de allí vieron la luz otros neurolépticos y la síntesis de los primeros antidepresivos, sin olvidar la publicación realizada por Cade en el año 1949 sobre el uso terapéutico de las sales de litio. Ahora bien ¿estos hallazgos significan el inicio de la era psicofarmacológica? De ninguna manera. Los psicofármacos podríamos decir que existen prácticamente desde el primer momento que el hombre utilizó sustancias específicas para combatir sus enfermedades mentales, o sea desde los albores de la medicina. Ya un aforismo de Hipócrates prescribe el alcohol como ansiolítico: "El vino bebido con igual cantidad de agua aleja la ansiedad y los terrores" (1, 2). Otro ejemplo, lo constituye la fórmula que muchos memoriosos recordarán, la célebre poción de Todd, cuyo principio activo era alcohol al 5%. A lo largo de la historia, otras drogas se han usado con acción estimulante, como la cocaína; o con acción sedante o ansiolítica, como los opiáceos, el paraldehído, el hidrato de cloral, los bromuros. Sin embargo, la primera mitad del siglo XX fue dominada por la utilización de los barbitúricos hasta la aparición del primer ansiolítico "moderno": el meprobamato. Éste, fue desplazado a fines de la década del 50 con la introducción de las benzodiazepinas, cuyo largo reinado no ha concluido aún. ¿Cuál fue entonces la novedad de 1951, o, sí se prefiere, de 1949? En primer lugar, podemos considerar la aparición y creación de diferentes grupos farmacológicos con comprobada acción antipsicótica, antimaníaca y antidepresiva. En segundo lugar, la aparición de fármacos que por su mecanismo de acción, contaban con un período de latencia. Es decir, la utilización de fármacos que comienzan a actuar luego de días o semanas de haber iniciado su administración (según la terminología contemporánea, por mecanismos de adaptación), en contraposición de los mecanismos de iniciación que: a) son terapéuticos en todos los mencionados fármacos antiguos, en las benzodiazepinas, y los estimulantes, y b) son también los efectos buscados por los adictos a las drogas, porque sólo se conocen adicciones a sustancias que actúan en forma rápida. Entonces, a partir de la revolución psicofarmacológica de 1949 y 1951, se conforman cuatro grupos de psicofármacos: los antipsicóticos para el tratamiento de la psicosis, los antidepresivos para el tratamiento de la depresión, los estabilizadores para el tratamiento de la enfermedad bipolar, y los ansiolíticos para el tratamiento de la ansiedad. En las décadas subsiguientes, a partir: a) del mayor conocimiento desarrollado por la neurociencia moderna en cuanto a los modelos teóricos que intentan dar cuenta de la fisiopatología de la enfermedad mental, b) a los mecanismos de acción de los psicofármacos con sus diversos niveles de acción (celular, bioquímico y genómico), y c) la posibilidad técnica de producir drogas de diseño, han permitido la aparición de nuevas generaciones de antipsicóticos, de antidepresivos y de estabilizadores del ánimo. Ahora bien, la pregunta que cabe hacerse es ¿qué pasó con el desarrollo de los ansiolíticos? La única familia de ansiolíticos que apareció como alternativa a las benzodiazepinas y que se comercializó fueron las azaspirodecanedionas, cuya droga madre, y la más difundida, es la buspirona. Esta es una droga segura que no produce dependencia ni tolerancia, pero no ha sido lo suficientemente exitosa hasta el punto que actualmente se encuentran en franco retroceso por una razón fundamental: su prolongado tiempo de latencia que las coloca en desventaja frente a las benzodiazepinas. Por lo tanto, uno de los desafíos actuales, consiste en lograr el desarrollo de moléculas que tiendan a actuar en forma rápida y que a la vez, no produzcan tolerancia. Ahora bien, cabe preguntarnos ¿es posible que un mecanismo de iniciación no produzca, como efecto de adaptación, algún tipo de tolerancia? Aún, no tenemos la respuesta definitiva. En este sentido, están en ensayo agonistas parciales y agonistas selectivos del receptor GABA A como así también fármacos que actúan sobre otros blancos moleculares, como el Factor Liberador de Corticotrofina (CRF), el neuropéptido Y (NPY) y la sustancia P (3). Finalmente, para entender los abordajes terapéuticos empleados en las últimas décadas debemos tener en cuenta que los trabajos de investigación pocas veces se enfocaron en la ansiedad como dimensión aislada, sino en categorías clínicas como los llamados Trastornos de Ansiedad que establece el Manual de Diagnóstico Estadístico DSM IV. En esta categoría, se encuentran un grupo heterogéneo de patologías donde la ansiedad no siempre es la dimensión dominante, aunque sí lo es en los trastornos de ansiedad "más puros", como lo es el Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG) y el Trastorno de Pánico (TP), donde las benzodiazepinas conservan su importancia en la indicación, compartiendo el algoritmo con otros fármacos. En cambio, en otros trastornos que forman parte de esta categoría, las benzodiazepinas no tienen un papel primordial. Así en la Fobia Social (FS) las benzodiazepinas sólo se suelen usar a demanda, en el Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) tienen un papel secundario, como coadyuvantes, y en el Trastorno por Estrés Postraumático (TEPT) están prácticamente contraindicadas, salvo situaciones excepcionales. En su lugar cobran relevancia el uso de otros grupos psicofarmacológicos. En primer lugar los antidepresivos, especialmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), ocupan la mayoría de los lugares en los algoritmos de farmacoterapia de los Trastornos de Ansiedad (TA). También están los anticonvulsivantes sumamente interesantes porque, si bien actúan sobre la neurotransmisión gabaérgica y/o glutamatérgica, no producen dependencia ni tolerancia. Finalmente, se encuentran los antipsicóticos atípicos, que en este uso nos recuerdan la antigua denominación de "Tranquilizantes Mayores". Consideraciones Generales Los anticonvulsivantes, al menos algunos de ellos como ser el ácido valproico (AV) (incluyendo sus distintas formas, valproato de magnesio y de sodio, divalproato de sodio), la carbamazepina (CBZ) y oxcarbacepina, y la lamotrigina (LTG), tienen una sólida presencia en la farmacoterapia del trastorno bipolar, sustentada por el uso y la investigación clínica. Sin embargo, bien poco se sabe de la posible relación entre la epilepsia y el trastorno bipolar. El uso de los anticonvulsivantes en lo que respecta al tratamiento de la ansiedad ha sido menos explorado. Algunos autores han tratado de profundizar la investigación en la posible relación existente entre la epilepsia y el efecto "kindling" ("encendido") como un posible modelo para comprender la fisiopatología de la ansiedad. Estos autores sostienen su hipótesis sobre el hecho de que tanto los barbitúricos, que 16 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 6:36, Febrero2006 dominaron el tratamiento de la ansiedad en la primera mitad del siglo XX como las benzodiazepinas, que estuvieron mas presentes en la segunda mitad, presentan también propiedades anticonvulsivantes. Así, suponen que la hiperexcitabilidad de algunas estructuras límbicas, particularmente la amígdala, que se observa en muchas formas de ansiedad y de epilepsia, está relacionada con: . una subexpresión del GABA y/o una baja sensibilidad en los receptores GABA A , ya sea por un reducido número de los mismos o bien por una aberrante distribución de sus subunidades, y, en forma complementaria, . por una sobre-expresión del glutamato y una hipersensibilidad de sus receptores (4). Es interesante observar que los pacientes alcohólicos en abstinencia presentan, en forma persistente, una down regulation de los receptores GABA A y una up regulation de los receptores glutamatérgicos NMDA, lo que se correlaciona clínicamente con el desarrollo de ansiedad, irritabilidad, disforia y deseos de beber. Al ser tratados con acamprosato, una droga que sin ser anticonvulsivante es agonista gabaérgica y antagonista glutamatérgica, tiende a compensar su sintomatología y por ende a evitar recaídas en el consumo de alcohol. Pocas revisiones se han hecho sobre el empleo de los AC como ansiolíticos. La más completa la realizó Van Ameringen (4). También Stephen Stahl revisó el tema, aunque en modo más somero. Este último autor, explicita que existen varios AC que pueden potenciar la acción del GABA por medio de mecanismos diferentes al ampliamente conocido de las benzodiazepinas: la modulación alostérica del complejo GABA- BZD que resulta en la mayor frecuencia de apertura del canal de cloro (Cl-). La entrada de cloro hiperpolariza la neurona y la inhibe, lo cual fundamenta su acción anticonvulsivante y ansiolítica. Para Stahl, los mecanismos a través de los cuales los AC potencian la neurotransmisión gabaérgica son: a) la inhibición selectiva de recaptación de GABA b) la inhibición de la enzima GABA-Transaminasa (GABA-T), la cual cataboliza el GABA c) el aumento de la síntesis y liberación del GABA secundario a la inhibición de canales iónicos activados por voltaje (5). Sin embargo, existen algunos AC que actúan a nivel de canales de Ca 2+ activados por voltaje (como los del receptor glutamatérgico NMDA), provocando una inhibición en el circuito de la ansiedad y el miedo, centrado en la amígdala. Esto plantearía el interés que representa la investigación del efecto ansiolítico de estas moléculas (6). El tema que plantea el empleo de los AC como ansiolíticos, sin embargo, dista de ser totalmente novedoso, aún si exceptuamos la ya mencionada doble acción AC y ansiolítica de los barbitúricos y las benzodiazepinas. En 1989 Louie observó que el TP persistente inducido por cocaína empeoraba si era tratado con antidepresivos tricíclicos (ATC) y no mejoraba con la administración de inhibidores de la enzima monoaminooxidasa (IMAO). En cambio, mejoraba con la administración de alprazolam y mejoraba aún más con el empleo de clonazepam o carbamazepina. Estos hallazgos resultaron de suma importancia ya que: . los ATC constituían, en ese momento, la primera opción farmacológica en el tratamiento del TP primario, y la benzodiazepinas, en el mejor de los casos, la tercera opción . los ATC son fármacos que reportan una mayor incidencia de convulsiones, mientras que el alprazolam, el clonazepam y la carbamazepina son fármacos con propiedades anticonvulsivantes. A partir de este último punto, el autor hipotetiza que en el TP inducido por cocaína se produce un mecanismo de "kindling" análogo al de la epilepsia (7). En base a esta hipótesis es que en 1994 se sugirió el uso de divalproato de sodio en el tratamiento del TP comórbido con abuso de sustancias (8). De cualquier modo, algunos autores han intentado establecer relaciones entre epilepsia y ansiedad, especialmente en el TP. Datendorfer, por ejemplo, presenta tres casos de epilépticos compensados con AC que desarrollaron TP, patología ésta que remitió en forma estable con el aumento de la dosis de AC (9). Finalmente, la existencia de pacientes con trastornos de ansiedad resistentes o refractarios a los tratamientos tradicionales, que en cambio sí responden a un AC (por ejemplo, pacientes con TP que no responden a benzodiazepinas ni a antidepresivos pero sí lo hacen al AV) han sugerido otra hipótesis de estudio: la interfase entre los TA y el Trastorno Bipolar (TB). Existen formas de TA que, según como se vea, suelen ser comórbidos con TB, o bien como TA mixtos, de aparición precoz, con abuso de sustancias y refractarios a los fármacos, y aún otras formas que algunos consideran que directamente pertenecen al llamado Espectro Bipolar. Me refiero al TOC de evolución fásica, que, cuando esta presente con un TB comórbido, las fases del TOC y las del TB no son independientes si no que aparecen sincronizados, coincidiendo la fase depresiva con la exacerbación de los síntomas obsesivo-compulsivos. Esto no tiene un interés exclusivamente teórico si no que tiene implicancias claramente prácticas. Si tratamos al TOC fásico exclusivamente como TOC, lo medicamos con ISRS o clomipramina en dosis que pueden llegar a ser altas, con la posibilidad de inducir un pasaje a la manía o hipomanía ("switch"). En cambio, si lo consideramos como un paciente perteneciente al llamado espectro bipolar vamos a privilegiar ese riesgo de "switch" y por lo tanto vamos a cubrir al paciente con un estabilizador (Litio o AC) para, después comenzar con el antidepresivo. Esta opción tiene un costo, como mínimo en tiempo, y no hay consenso uniforme para este tipo de casos, pero nos vincula una vez más con el uso de AC en TA (10, 11). Empleo de algunos AC en el TA Existen algunos estudios con CBZ para el tratamiento del TP (además del ya citado de Louie para el TP inducido por cocaína). Sin embargo, de dos estudios abiertos realizados, en uno se observaron resultados favorables (12) mientras que en el otro estudio los resultados obtenidos fueron desfavorables (13). Al parecer, se interrumpió el estudio de esta droga en el tratamiento del TP por considerarla ineficaz. También se realizaron trabajos de investigación con CBZ en el tratamiento del TEPT, obteniéndose resultados positivos (14, 15). Si bien, no sabemos como resultaría el desarrollo de un eventual estudio controlado, la CBZ junto con el AV y otros AC forman parte, en la actualidad, de la estrategia de potenciación de los ISRS en esta patología, especialmente si existe agresividad o impulsividad o existen alteraciones en el electroencefalograma (EEG). Uno de los fármacos que cuenta con un número significativo de investigaciones es el AV. Se considera bien probada su eficacia en el TP, y de hecho no es excepcional su uso en la práctica diaria, especialmente en el TP resistente a los ATD y a las benzodiazepinas o bien cuando el alcoholismo o abuso de sustancias hace inconveniente el empleo de benzodiazepinas. Sí, es tema actual de discusión: 1) si los pacientes con TP respondedores al tratamiento con
