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38 - I Recabarren - Junio 2017

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Mecanismos biológicos y farmacológicos de la utilización de nitratos

de biotransformación

de biotransformación hasta lograr el efecto farmacológico ha sido un largo proceso (que incluye tres premios Nobel) y continua aún en desarrollo. Biología del ON El ON es una pequeña molécula gaseosa, con una vida media de unos pocos segundos, hallada en concentraciones nanomolares y su acción se ejerce a escasas micras de distancia. El ON es sintetizado por la acción catalítica de una familia de ON sintetasas (ONS) que convierten el amino precursor L-arginina a ON y L-citrulina. Hay tres tipos de ONS; 1- ONS inducible (iONS), que es comúnmente expresada en respuesta a estímulos inflamatorios, produce ON como defensa importante contra patógenos; ONS neuronal (nONS), que produce ON como un importante neurotransmisor en el sistema nervioso central, y ONS endotelial (eONS), que se encontró por primera vez en las células endoteliales, y en este caso el ON producido actúa como una señal parácrina en una serie de sistemas, incluyendo la vasculatura. Estas ONS fueron descubiertas en estos sistemas inicialmente, pero luego se encontraron en diferentes tejidos que los sitios originales (Figura). El ON induce cambios uniéndose covalentemente a los residuos tirosinas y cisteínas de las proteínas objetivo. El ON a niveles nanomolares se une firmemente al grupo Heme de la subunidad beta de la Guanidil Ciclasa soluble (ON-GCs), una proteína heterodimérica con un grupo Heme protésico, en estado ferroso. Para poder ser activado, esta enzima cataliza a su vez la producción guanidil mono fosfato cíclico (GMPc) unas doscientas veces más rápido en presencia de ON. Por último, el GMPc activa unas proteín-kinasas GMPcdependientes. Estas enzimas median la relajación del músculo liso a través de la fosforilación inhibitoria de diferentes proteínas implicadas en la regulación de los niveles intracelulares de Ca2+. Más recientemente se ha comprobado que para obtener la máxima actividad de ON-GCs se unen más de una molécula de ON en sitios no Heme, con alta velocidad de disociación, y además regulada por otros factores bajo investigación. Se ha observado daño en la vía óxido nítrico - GMPc en muchos trastornos cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial pulmonar. Las perturbaciones de todas las etapas de reacción dentro de esta vía, incluyendo la oxidación de guanilato ciclasa soluble (GCs), la disociación de ON de GCs y la degradación de GMPc por fosfodiesterasas (PDEs), ejercen una influencia dominante en la acumulación de GMPc en relación con otras etapas de reacción. La S nitrosilación de GCs, que ocurre por la unión de ON a residuos tioles, resulta en la disminución de la capacidad de respuesta a ON, caracterizado por la pérdida de actividad de GCs estimulada por ON. Esto explica el desarrollo de tolerancia al efecto farmacológico de los nitratos, que no puede revertirse con un aumento de la dosis, como se describe en el apartado siguiente. La desensibilización de GCs depende de la concentración y del tiempo de exposición a ON y la sensibilidad de GCs puede restablecerse, y su S-nitrosilación se evita, con un aumento celular de tioles y bajos niveles de oxidación. Uno interesante trabajo publicados hace más de treinta años, relaciona una mejora en el efecto de nitroglicerina con N-acetilcisteina, que restablece la actividad de GCs deprimida por el exceso de oxidación. Se encuentra en desarrollo fármacos activadores enzimáticos de la GCs dependiente de ON (Cinaciguat, Vericiguat y Riociguat) e inhibidores de la PDE5, ya en estudios de fases clínicas, para insuficiencia cardiaca e hipertensión pulmonar (Figura). El rol fisiológico del ON no solo lo encontramos en la vasculatura, sino también en el sistema nervioso central y periférico y otras reacciones biológicas diversas. El ON se considera ahora como un mensajero intercelular tanto como un transmisor extracelular, que juega un papel central en la circulación incluyendo vasodilatación con la consecuente disminución de la presión arterial sistémica; como así también inhibiciones de la agregación y adhesión plaquetaria, adhesión de leucocitos y transmigración, activación de células progenitoras endoteliales, angiogénesis, proliferación de músculos lisos y oxidación de las lipoproteínas de baja densidad. También puede producirse relajación de músculo liso gastrointestinal, urinario y bronquial, motivo por el cual los nitratos también fueron utilizados hace décadas. El ON ha sido identificado como neurotransmisor, inicialmente las terminaciones nerviosas nitrérgicas perivasculares que producen vasodilatación de grandes arterias y arteriolar intracerebrales, implicadas, por ejemplo, en el aumento de flujo cerebral de la hipercapnia. Mecanismo de acción farmacológico de nitratos y tolerancia Los vasodilatadores nitratos comprenden un grupo de ésteres de nitratos orgánicos con un resto nitrooxi (-O-NO2). Los fármacos disponibles comprenden el trinitrato de glicerina (TNG), de acción corta y los nitratos de acción prolongada, mononitrato de isosorbide (MNIS) y dinitrato de isosorbide (DNIS) y pentaeritroil tetranitrato (PETN). Las aldehído deshidrogenasas mitocondriales juegan un papel clave en la bioactivación de nitroglicerina a ON. Estos fármacos actúan así como donadores de ON, con activación de las vías de señalización de ON-GMPc endógenas. Estas verdaderas prodrogas son metabolizadas en el nivel mitocondrial por la aldehído deshidrogenasa, fundamentalmente la isoenzima 2 (ALDH-2). El TNG es denitrata- 10 | Editorial Sciens

farmacología cardiovascular 38 | Junio de 2017 do de la posición 3 a 1,2, dinitrato de glicerina y nitrito (NO2) el cuál se reduce en ON. Esta biotransformación se produce en el sitio activo de la enzima, con dos residuos de cisteína y un grupo sulfidrilo, y tiene tres caminos posibles diferentes, uno de los cuales lleva a la inactivación total de la doble función de esta enzima (generación de un puente disulfuro con residuos de cisteína adyacentes), y al desarrollo de tolerancia a estas drogas. Hay claras diferencias de afinidad de los nitratos por las isoenzimas de ALDH, que lleva su diferente velocidad de metabolización y desarrollo de tolerancia. Después de esta bioactivación, como se ha descripto, se activa la GCs, aumentando la producción de GMPc desde la desfofosforilación del GTP y activación de proteín-kinasas y canales iónicos GMPc-dependientes. En última instancia, esto provoca vasodilatación debido a la reducción en Ca2 + libre y desensibilización de células de músculo liso contráctiles dependientes de Ca2 +. La complejidad de la bioactivación de los nitratos por ALDH y de la subsecuente activación de la GCs por el ON se expresa también por la falta de desarrollo de tolerancia cruzada de alto grado de los nitratos. La producción de radicales libres, como superóxido, disminuye la disponibilidad de ON, que junto a la menor disponibilidad de NAD-NADPH reducido, son responsables también del desarrollo de tolerancia, y han despertado alertas por las evidencias de disfunción endotelial dependiente del uso de estos fármacos. Los mecanismos que llevan al desarrollo de tolerancia al efecto crónico de los nitratos son también los responsables de los efectos negativos a largo plazo de estas drogas. También es de esperar diferencias entre los nitratos en estos efectos; un trabajo en ratas muestra menor estrés oxidativo y mayor activación de células progenitoras endoteliales desde la médula ósea (con angiogénesis y efectos homeostáticos favorables) con PETN que con dinitrato de isosorbide. Efectos hemodinámicos Los nitratos ayudan a aliviar la angina al reducir la demanda miocárdica de oxígeno y mejorar el flujo sanguíneo miocárdico. A dosis terapéuticas, los nitratos afectan a los vasos de capacitancia venosa predominantemente, pero también dilatar las coronarias grandes y medianas (arterias y arteriolas> 100 mm). La dilatación venosa da lugar a una disminución del retorno venoso, disminuyendo así la presión y volumen de llenado diastólico final (precarga) disminuyendo del trabajo miocárdico y las demandas de oxígeno y aumentando, indirectamente, el flujo sanguíneo subendocárdico. Las dosis más altas resultan en vasodilatación arterial, reducción de la resistencia vascular sistémica y presión sanguínea (poscarga). El flujo sanguíneo miocárdico mejora por la dilatación de los vasos coronarios epicárdicos y colaterales, particularmente en segmentos arteriales propensos a espasmo. La TNG dilata las arterias coronarias normales en un 18% y en un 38% las arterias con estenosis severa. Usos terapéuticos Insuficiencia cardiaca En la insuficiencia cardiaca agudamente descompensada el uso de nitro - vasodilatadores se reduce a nitroglicerina. Se recomienda en pacientes congestivos que no responden satisfactoriamente al tratamiento inicial de oxígeno y diuréticos, especialmente en contexto de hipertensión. El efecto, inicialmente venodilatador, produce una disminución de la precarga y un rápido alivio de la congestión pulmonar, con un nivel de evidencia moderado, recomendación IIb, en las guías de ACCF / AHA 2013, y IIaB de las guías europeas del 2016; en el registro ADHERE, se utilizó solo en un 10% de los pacientes agudos. En el paciente crónico, luego de iniciar el tratamiento con beta bloqueantes e inhibidores de la actividad de angiotensina dos, se han indicado nitratos de acción prolongada. Los trabajos no han sido concluyentes, pero no hay evidencia de mejora en eventos mayores y hay recientes evidencias de un eventual efecto perjudicial de su uso continuo. No se ha podido demostrar tampoco, su utilidad en la falla cardiaca con vaciado ventricular izquierdo conservado, aun con trabajos experimentales que si apoyan su utilidad al disminuir la presión sistólica central y las reflexiones de la onda arterial. Se ha asociado DNIS e hidralacina para evitar el desarrollo de tolerancia. No se ha demostrado mayor utilidad y mejora de eventos finales luego de utilizar los fármacos actualmente recomendados para disminuir morbimortalidad (IECA y betabloqueantes, por ejemplo), y aún un ligero aumento estadístico de riesgo de muerte; salvo en la población afroamericana, donde es prevalente la resistencia al efecto de IECAs o bloqueantes de los receptores de angiotensina II, donde se demostró una mayor sobrevida, menor internación y mejor calidad de vida en 600 días de seguimiento, controlado contra placebo. Un más reciente trabajo en pacientes africanos no demostró estas ventajas contra placebo, las guías europeas 2016 recomiendan el uso de esta combinación en pacientes afroamericanos con un grado de IIa B. También se ha demostrado un perfil favorable en la producción de radicales de oxígeno intramitocondriales y remodelación miocárdica del PETN contra DNIS en estudios de laboratorio. Enfermedad coronaria Los nitratos fueron los primeros fármacos en ser útiles en el rápido alivio del dolor anginoso de origen obstructivo, tanto en pacientes con angina crónica estable como en el síndrome Editorial Sciens | 11

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