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39 - N Braguinsky - Agosto 2006

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Farmacología de las benzodiazepinas. Mecanismo de acción y su vinculación con la prescripción

Dr. Nicolás

Dr. Nicolás Braguinsky subtipo BZ 2 lo hace principalmente en corteza, hipocampo y en la médula espinal, lo que sugiere funciones fisiológicas diferentes (9, 10). Resulta clave qué tipo de isoforma de la subunidad alfa es la que se encuentra presente para definir las características del subtipo de receptor benzodiazepínico (9, 10). El receptor BZ 1 contiene a la subunidad alfa 1, mientras que el BZ 2 contiene a las subunidades alfa 2 y alfa 3. La subunidad alfa 5 también muestra la forma fenotípica BZ 2 , pero funcionalmente difiere de aquellas que cuentan con las subunidades 2 y 3, por presentar comparativamente mucha menor afinidad para el zolpidem (3). Los receptores GABA A , que presentan a la subunidad alfa 4 y 6 muestran muy baja afinidad para las benzodiazepinas clásicas. Finalmente, el receptor GABA A que presenta la subunidad 6, se halla en forma significativa en las células de la capa granular del cerebelo y se lo vincula con los efectos farmacológicos del etanol (2, 3, 7, 9). Relación entre afinidad y actividad intrínseca Es sobre el receptor benzodiazepínico que comenzó la investigación sobre la posibilidad de hallar compuestos que respondan al nuevo concepto de agonistas inversos, es decir, sustancias que al interactuar con el receptor provoquen una respuesta inversa a la obtenida por el agonista completo. Para ejemplificar concretamente sobre el receptor a benzodiazepinas, se puede mencionar como (11): - Agonista completo: midazolam. Presenta eficacia intrínseca = 1. - Agonista parcial: bretazenil. Presenta eficacia intrínseca 0. - Antagonista: flumazenil. Presenta eficacia intrínseca = 0. - Agonista parcial inverso: RO15-413. Presenta eficacia intrínseca -1. Agonista inverso completo: RO19-4603. Presenta eficacia intrínseca -1. Hipótesis acerca del porque de la existencia de receptores a benzodiazepinas El porqué de la existencia del receptor a benzodiazepinas y su amplia distribución en el SNC, es motivo de interesantes discusiones científicas. La primer hipótesis sugiere que éstos tipos de receptores son necesarios para la acción de agonistas endógenos (producidos por el propio cerebro) o exógenos (producidos por plantas u hongos comestibles) que mitiguen los estados "naturales" de ansiedad. La segunda hipótesis se muestra contraria a la primera y se basa en la existencia de posibles agonistas inversos endógenos. Esta teoría permite explicar que éstos compuestos llevarían al cerebro a un estado atencional y de estimulación óptimo, y en caso de decaer en sus niveles, aparecería el sueño como una de sus consecuencias. Lamentablemente, hasta la fecha no se han descubierto los agonistas inversos endógenos propuestos, aunque varios compuestos han sido postulados y descartados por distintos motivos. La tercera hipótesis no se basa en los ligandos del receptor, sino en el receptor mismo. Esta hipótesis postula que el sitio puede ser simplemente una conformación proteica particular que regula la "sintonía fina" del funcionamiento del GABA, posiblemente alterando tanto su eficacia máxima como su grado de desensibilización. Ésta tercer teoría va aún mas allá y menciona la posibilidad que diferentes estados conformacionales del sitio de unión a benzodiazepinas pueden determinar los fenómenos de tolerancia y/o dependencia a las benzodiazepinas, la sensibilidad al alcohol, y la predisposición para estados de ansiedad, ataques de pánico y respuesta al estrés (2). Estados conformacionales del receptor y su vinculación clínica El estado del receptor benzodiazepínico no es fijo, sino que el "set point" (sitio donde la droga se une pero no ejerce su efecto) puede adoptar los diferentes estados conformacionales comentados más arriba, probablemente como resultado de cambios en la expresión de las subunidades que lo componen. Se vincula a esta propiedad del receptor algunos fenómenos clínicos como la tolerancia, la abstinencia, y la aparición de síntomas de "rebote" (ansiedad, insomnio, convulsiones, entre otros) cuando un tratamiento crónico es discontinuado (Figura 2). Los investigadores postulan, en la actualidad, que estos fenómenos derivan de un cambio en el set point hacia la dirección de los agonistas inversos. FIGURA 2 Funcionamiento del receptor GABA A durante el tratamiento con Benzodiazepinas y durante la abstinencia Función GABAérgica (tono inhibitorio cerebral) Tratamiento efectivo Ansiedad Terapia con Benzodiazepina Tolerancia al efecto benzodiazepínico Tiempo Evoluciones posibles Posibles efectos de abstinencia Modificado de Nutt D, Malizia A. New insights into the role of the GABA(A)-benzodiazepine receptor in psychiatric disorder. Br J Psychiatry 2001;179:390-396. Como fue mencionado, una posibilidad que subyace a este fenómeno es que cuando se indican crónicamente benzodiacepinas se produce una down regulation de las subunidades alfa 1 y gama 2 y una up regulation de las subunidades menos habituales. Esto se produce como consecuencia de una inhibición de la transcripción de las subunidades codificadas por el cromosoma 5, producida por la administración crónica de benzodiacepinas, y una up regulation de la trascripción de genes para subunidades con un patrón de expresión mucho más limitado, que se encuentran en el cromosoma 15. Las proteínas codificadas por el cromosoma 15 son menos sensibles (vinculado a la tolerancia), y cuando la administración de benzodiacepinas se detiene, la efectividad de la función del GABA se ve reducida produciendo entonces abstinencia (2, 7). Indicaciones psiquiátricas de las Benzodiazepinas Desde su descubrimiento en la década del 60, las benzodiazepinas han sido extensamente utilizadas por los psiquiatras clínicos y por los neurólogos, aprovechando sus propiedades ansiolíticas, miorrelajantes, hipnóticas y anticonvulsivantes (1, 2, 3, 4, 7, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16). 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:39, agosto 2006 Sin embargo, al realizar un análisis más específico de las indicaciones terapéuticas en el campo de la psiquiatría clínica se conoce que existen algunos trastornos que responden mejor a algún tipo de benzodiazepinas que a otros. Incluso hay trastornos en los que algunas benzodiazepinas no están indicadas por carecer de eficacia, Es así que algunos autores consideran como indicaciones específicas (1): - El "ataque de pánico" o "crisis de angustia" (síndrome compuesto por síntomas y signos diversos, que involucran a las esferas somáticas, cognitivas, y conductuales): la indicación de benzodiazepinas de alta potencia como el clonazepam y/o alprazolam han reportado buenas probabilidades de éxito terapéutico (1, 6, 17). - La catatonía: indicación de lorazepam (y probablemente el bromazepam). A continuación se describirán los cuadros mencionados, para luego investigar los criterios en los que se basa la prescripción terapéutica de determinadas benzodiazepinas y las bases farmacológicas que subyacen a éstas indicaciones. Ataque de Pánico El trastorno por pánico se caracteriza por presentarse en forma de crisis paroxísticas breves que, al menos al inicio del cuadro, no responden a ningún desencadenante particular, hecho que lo distingue de las crisis producidas en el contexto de algún tipo de fobia específica. Las crisis o "ataques" deben presentar al menos cinco de los trece síntomas propuestos por el DSM IV para poder ser diagnosticadas como tales. Los síntomas propuestos por el DSM IV son (16, 18, 21): 1. palpitaciones, taquicardia 2. sudoración 3. temblores 4. sensación de ahogo 5. sensación de atragantarse 6. opresión torácica 7. náuseas o molestias abdominales 8. inestabilidad, mareos 9. desrealización 10. miedo a volverse loco 11. miedo a morir 12. parestesias 13. escalofríos o sofocaciones. La comprensión de la fisiopatología del trastorno de pánico incluye varias aproximaciones, dependiendo del marco teórico que se aplique para su estudio. Desde el punto de vista neurobiológico y molecular, se mencionarán someramente algunos conceptos a fin de facilitar la comprensión del tema central del presente trabajo. Los estudios realizados con tomografía de emisión de positrones (PET) (19) y con tomografía de emisión de fotón único (SPET) han permitido mensurar al complejo receptor GABA A -benzodiazepínico en cerebros de humanos. A partir de éstas técnicas imagenológicas se ha observado que existe una significativa reducción global en la unión de flumazenil radiomarcado al receptor GABA A -benzodiacepínico en los cerebros de los pacientes con trastorno de pánico con relación al grupo control. Los hallazgos mencionados, es decir, la disminución en la unión de las benzodiazepinas en las áreas del SNC involucradas en la experiencia de ansiedad humana (como la corteza órbito frontal, temporal e insular), son consistentes con la idea que algunos trastornos de ansiedad pueden deberse a procesos neuroinhibitorios defectuosos (2). Recientemente se han reportado niveles reducidos de GABA a nivel cortical en pacientes que sufren trastorno de pánico (19). Los estudios imagenológicos funcionales realizados con PET y SPECT han permitido que algunos investigadores plantearan que el trastorno de pánico se encontraría vinculado con una alteración funcional del receptor benzodiazepínico. Estos estudios consisten en la administración de una dosis de flumazenil radiomarcado capaz de bloquear a más del 50 % de los receptores benzodiazepínicos cerebrales. Esto provoca una crisis en la mayor parte de los pacientes, no observándose dicho fenómeno en los sujetos que conforman el grupo control. La hipótesis más probable que podría explicar éstos hallazgos es que el "set point" del receptor benzodiazepínico, ha virado hacia la dirección de los agonistas inversos, haciendo que el flumazenil funcione como un agonista inverso débil generando de esta forma el cuadro de ansiedad. Esta hipótesis se reafirma a partir de las investigaciones que han demostrado que los pacientes con trastorno de pánico muestran una subsensibilidad al diazepam (20). Dado que el receptor se presenta "menos respondedor", serían necesarias altas dosis o altas potencias para conseguir la respuesta, tal cual puede ser apreciado en la clínica de éste tipo de pacientes. Catatonía La catatonía es un síndrome psiquiátrico que se caracteriza por presentar anomalías en la esfera psicomotríz. El espectro de las alteraciones observables en la clínica abarca episodios de excitación psicomotríz, como de severa inhibición psicomotríz, incluyendo fenómenos como la flexibilidad cérea, catalepsia, negativismo, estupor, ecolalia y ecopraxia, entre otros. A pesar de la creencia más extendida, se trata de un cuadro más vinculado con alteraciones del estado de ánimo que con desórdenes psicóticos. Sin embargo cuando la catatonía se presenta en el contexto de una esquizofrenia el tratamiento de elección es el lorazepam, junto a los antipsicóticos atípicos, especialmente la clozapina (1). Estudio del mecanismo de acción benzodiazepínico Como fue mencionado previamente, es de decisiva importancia qué subunidad alfa se encuentre formando parte del complejo receptor. Utilizando modernas estrategias de knock out génico, diversos grupos de investigadores han logrado identificar y relacionar efectos farmacológicos con la subunidad alfa estudiada. Sin embargo también se han realizado éste tipo de experimentos mutando a las subunidades beta y gama, observándose resultados interesantes. El knock out génico es una estrategia promisoria por la que se induce una mutación molecular a nivel del receptor GABA. Al reemplazar en la subunidad alfa, por ejemplo, un residuo histidina por arginina, el receptor respectivo se torna insensible a las benzodiazepinas, pero mantiene su afinidad por el GABA. Si la mutación se realiza sobre una subunidad alfa 1, los receptores que cuenten con ésta subunidad serán insensibles entonces a las benzodiacepinas, siendo posible mensurar por efecto su función. Éste concepto se mantiene si la mutación se produce sobre una subunidad alfa 2 ó 3. EDITORIAL SCIENS // 27

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