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40 - LM Pupi - Noviembre 2017

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Efectos hemodinámicos y pleitrópicos de los bloqueantes de los canales de calcio en el tratamiento de cardiopatía isquémica - Dr. Luis María Pupi

farmacología

farmacología cardiovascular 40 | Noviembre de 2017 reciben estas drogas, a pesar del debate que existió y existe sobre si los mismos influyen en el efecto clínico. Este debate lo generó el estudio ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) según el cual disminuir los valores de presión arterial con diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión o BCC era igualmente efectivo (5). De todas formas, y a pesar de los resultados del ALLHAT, los resultados de otros estudios pueden avalar la existencia de que estos efectos pleiotrópicos de los BCC tienen traducción clínica (6). Los BCC tienen influencia directa sobre los procesos endoteliales y se ha visto que retrasan el desarrollo de aterosclerosis. Debemos tener en cuenta que en los primeros estadíos de la lesión aterosclerótica, diversos factores calcio dependientes contribuyen a la formación de la placa (como el shear stress), que asociados con hipertensión arterial y aumento de colesterol en sangre causan alteraciones en la permeabilidad de la membrana celular al calcio, proliferación y migración del músculo liso vascular y la infiltración de macrófagos. Los BCC, al bloquear la entrada de calcio por los canales voltaje dependiente transmembrana tipo L, atenúan estos efectos (7). Estudios in vitro demostraron que los antagonistas cálcicos reducen la oxidación de lipoproteínas y las proliferación y migración de células del músculo liso. En pacientes hipertensos, el tratamiento con amlodipina también aumentó la actividad antioxidante del colesterol HDL, pero este efecto podría ser secundario al efecto hipotensor, ya que en este estudio el efecto sobre la presión arterial fue superior a la respuesta media (8). Se ha visto que la preincubación con algunos BBC evita la lesión tisular producida por radicales libres como el anión superóxido y la muerte celular. Asociado a esto, evita la disminución de los niveles de glutatión que generan los compuestos oxidantes (9). La actividad anti aterosclerótica también involucraría otros mecanismos independientes del calcio, tales como la unión de monocitos a la capa de células endoteliales, la esterificación de colesterol en los macrófagos y la expresión de las metaloproteinasas de la matriz celular. También se ha visto que la nifedipina, a través de mecanismos que no involucran a los canales de calcio tipo L (estos no se expresan en las células endoteliales), aumenta la liberación de óxido nítrico, tanto en el corto como en el largo plazo, en forma dependiente de la dosis, aumentando su biodisponibilidad a través de la disminución de la formación de especies oxigenadas reactivas (efecto antioxidante) (10). Se ha visto que la nifedipina aumenta la biodisponibilidad de óxido nítrico sin afectar la expresión de la óxido nítrico sintetasa tipo III, posiblemente vía una protección antioxidativa. Este efecto de aumento de la disponibilidad de óxido nítrico podría contribuir no solo a la vasodilatación, sino que contribuiría a los efectos antitrombóticos, antiproliferativos y antiateroscleróticos de estas drogas. Ghiadoni (11) y colaboradores también encontraron una reducción del estrés oxidativo en pacientes que recibieron amlodipina o nifedipina. Estos fármacos inhiben la peroxidación de lípidos, donando protones a las moléculas de peróxidos lipídicos, bloqueando de esta forma el proceso de peroxidación. La reacción se regiría por la fórmula de la figura 3. Tabla Editorial Sciens | 7

Estudios en humanos, tratados con BCC por el lapso de 5 años se observó que aumentan los niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL) con reducción del colesterol total, no observándose cambios en las lipoproteínas de baja densidad (LDL) como así tampoco en los triglicéridos (12). Se observaron reducciones en el colágeno y en la adenosina difosfato que inducen agregación plaquetaria. El International Nifedipina Trial Antiatherosclerotic Therapy (INTACT), mostró que la nifedipina no tiene acción sobre la progresión de las placas preexistentes, pero disminuye la formación de nuevas placas (13). El European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA), compara beta bloqueantes y BCC en la progresión de aterosclerosis en pacientes hipertensos observándose que los BCC tienen mayor eficacia para disminuir la progresión de la placa medido a través del espesor íntima-media en carótida (14). Llevando a la práctica clínica los hallazgos descriptos, Ji- Guang Wang (15) publicó un metaanálisis que incluyó 22 estudios (8 de los cuales en pacientes diabéticos o con enfermedad coronaria) y demostró que los BCC reducen el espesor íntima media en pacientes hipertensos comparado contra placebo u otras drogas antihipertensivas como beta bloqueantes, diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Lo BCC más lipofílicos (lacidipina, lercanidipina) serían los de mayor actividad antiaterosclerótica. Seguridad, eficacia y riesgo cardiovascular con el uso de BCC en hipertensión arterial y cardiopatía isquémica Había habido cierta preocupación en la comunidad médica debido a un par de estudios (uno de ellos, un metaanálisis) que por mediados de los años noventa indicaban que el uso de BCC, especialmente nifedipina de corta acción, provocaba aumento de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad coronaria, debido probablemente a la activación simpática secundaria que generaban (16, 17, 18). Sin embargo, estos estudios tenían importantes deficiencias metodológicas y estos riesgos no se corroboraron en estudios Figura 3 8 | Editorial Sciens

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