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40 - SA Alvano - Octubre 2006

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Etiopatogenia de los trastornos de ansiedad y depresivos: Áreas relacionadas y factores involucrados. Segunda parte

Dr. Sevastián Alejandro

Dr. Sevastián Alejandro Alvano Factores involucrados en la etiopatogenia de los Trastornos de Ansiedad y Depresivos Como se mencionó en la primera parte de este trabajo, las diferentes áreas que intervienen en el procesamiento emocional pueden ser modificadas por la interacción gen− entorno, sobre todo en las etapas tempranas de la vida donde los circuitos involucrados son altamente plásticos, esto es, capaces de modificar su citoarquitectura y funciones fisiológicas, como veremos luego. Comenzaremos con la contribución genética. Un termino que ha cobrado fuerza en los últimos tiempos es el de "endofenotipos". El mismo nos obliga a considerar algunos conceptos. Cada rasgo hereditario viene determinado por un par de genes llamados alelos, ubicados en la misma posición, cada uno en un cromosoma homologo, y que llevan información referente a un mismo carácter. El genotipo determina la constitución genética de un individuo, mientras que el fenotipo se refiere a lo que es externo, a la expresión de esa constitución. El mismo puede ser morfológico o fisiológico. El hecho que un gen se exprese más que otros dependerá de su penetrancia, y de la interacción de dicho gen con los genes restantes y con el medio ambiente (4, 9, 10). Endofenotipos relacionados con los Trastornos Depresivos y de Ansiedad Tomando en cuenta estas ideas, podemos introducirnos en el término "endofenotipo". El mismo se ha definido como un "fenotipo interno" (es decir que no "salta a la vista"). Así, los endofenotipos son marcadores, capaces de llenar la brecha entre los genes, y la signosintomatología observable durante el proceso de la enfermedad (10). Los endofenotipos relacionados con los trastornos depresivos y de ansiedad se pueden dividir, entre otras variantes y clasificaciones, en (10): - Endofenotipos psicopatológicos: considerados rasgos de personalidad. Por ejemplo, el neuroticismo. - Endofenotipos biológicos: que corresponden a los marcadores biológicos. Por ejemplo, el aumento de la actividad de la amígdala, la disminución del volumen del hipocampo, y la reducción del β max, y/o de la afinidad del receptor 5HT 1A . Si bien los endofenotipos podrían aportar información sobre los modelos etiológicos, hasta la actualidad todos ellos son putativos. Describiremos cada uno de ellos: Neuroticismo Es uno de los cinco dominios de la herramienta de evaluación psicológica llamada "Inventario de NEO-personalidad". El neuroticismo comprende seis aspectos: ansiedad, depresión, hostilidad iracunda, timidez enfermiza, impulsividad y vulnerabilidad. Ha sido definido como la vulnerabilidad de sufrir trastornos de ansiedad o depresivos bajo condiciones de estrés, pudiendo actuar como un endofenotipo putativo (4, 10). La actividad de la amígdala y el gen promotor del SERT En varios estudios se encontró un incremento pequeño pero significativo de la ansiedad, tanto en infantes como en adultos que poseen una variante del gen promotor del transportador de serotonina (SERT) (11). La distribución poblacional del mismo es: - Aproximadamente el 32% de la población caucásica posee dos alelos cortos (denominados: "s" -"s" por "short", que significa corto) - El 49% posee un alelo corto y uno largo (s/l) - El 19% posee dos alelos largos (l/l). Los individuos homocigóticos (s/s) tienen, una disminución de la actividad del SERT y, si se les administra un cuestionario de los llamados "inventarios de la personalidad", tienen más puntaje en neuroticismo, y menos en agradabilidad que los individuos s/l o l/l. La agradabilidad es otro de los cinco dominios del inventario de NEO-personalidad. Comprende seis aspectos: la confianza, la honradez, el altruismo, el cumplimiento de las obligaciones, la modestia y la ternura. Estudios recientes, realizados con resonancia magnética funcional (RMF) han mostrado que la combinación de alelos s/s está asociada con una mayor actividad de la amígdala, cuando los sujetos observan caras, o semblantes aterradores. Este hallazgo indica que el SERT influye en la conducta vinculada con la ansiedad, al modular la excitabilidad de los circuitos cerebrales correspondientes. Tales resultados parecen estar en desacuerdo con la eficacia terapéutica de los IRSS que bloquean la actividad del SERT. Sin embargo, la asociación entre la alteración genética de la función del SERT y el incremento de la ansiedad, está sustentada por los estudios realizados en ratones cuyo SERT había sido "noqueado". Estos ratones evidenciaban incrementos en toda conducta relacionada con la ansiedad (4, 10). Este fenotipo, se puede simular (parcialmente, por lo menos) mediante el bloqueo farmacológico de la función del SERT durante las dos primeras semanas de vida. Estos hallazgos indican que modular la función del SERT durante el desarrollo, puede tener el efecto opuesto, sobre conductas vinculadas con la ansiedad, de las que tiene durante la adultez (4, 10). Estos descubrimientos también se han demostrado en el trastorno por estrés postraumático (PTSD). El PTSD se desarrolla en las personas que han sufrido (presenciado o le han explicado) uno o mas traumas graves, por los cuales han experimentado horror. Estos traumas graves se han caracterizados por el acontecimiento de muertes o bien de amenazas para la integridad física del sujeto o la de los demás, tales como violación, homicidio, combate, o catástrofes naturales, entre otros. El aumento de la respuesta de la amígdala derecha frente a la presencia de caras de miedo, ha sido asociado al PTSD crónico (con más de tres meses de evolución). Sin embargo, estudios recientes han demostraron que este fenómeno esta presente también en la etapa aguda (desde el mes de producido el trauma), quedando así establecido un continuum entre ambos subtipos de PTSD. La diferencia en la lateralidad de la respuesta de la amígdala ante estímulos emocionales no esta del todo dilucidada. Sin embargo, algunos investigadores han visto que la amígdala derecha responde a caras de miedo en el PTSD, mientras que la izquierda aumenta su actividad frente a material lingüístico (12). Un hallazgo inesperado fue el aumento de la actividad de la amígdala frente a caras felices. Esto es contradictorio con estudios previos, que mostraban una inhabilidad en el PTSD para experiencias emocionales positivas (12). La reducción del volumen hipocampal Al igual que lo que ocurre con el aumento de la actividad de la amígdala, también la disminución del volumen del hipocampo se ha relacionado con cuadros de depresión y ansiedad (7, 8). El trastorno por estrés postraumático (PTSD), antes mencionado, 8 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:40, octubre 2006 es también un ejemplo de trastorno de ansiedad en el cual los factores ambientales de riesgo parecen estar modulados por factores genéticos (4). Uno de los hallazgos morfológicos, en los estudios realizados en pacientes con diagnóstico de PTSD, es la tendencia del hipocampo a disminuir su volumen. Esta tendencia estaría dada, como explicamos anteriormente, por la respuesta neuroendocrina al estrés con el consiguiente aumento de glucocorticoides, los cuales dañan el hipocampo con mucha facilidad. Esto ha llevado a que muchos investigadores hayan postulado que en los pacientes con PTSD, la disminución del tamaño hipocampal es consecuencia directa del estado crónico de estrés inducido por el trauma (1, 4). Sin embargo, los recientes estudios realizados por RMF en mellizos homocigotas, indican que tal hipótesis es incorrecta. Actualmente, los investigadores postulan que en los pacientes con PTSD, el volumen hipocámpico reducido es un cuadro preexistente que determina la susceptibilidad de sufrir el trastorno. En sentido inverso se piensa que en la depresión la disminución del volumen del hipocampo seria una consecuencia del desorden (1, 4). En el año 2004 Gross y colaboradores realizaron un estudio de 40 parejas de mellizos homocigotas, de los cuales uno fue a Vietnam y el otro permaneció en EE.UU. En dicho estudio se observó que el individuo que fue a la guerra al regresar tenia el volumen del hipocampo igual que el hermano que quedo como civil, deduciéndose así que el trauma no había sido el determinante de la disminución del volumen hipocampal. En contraposición, la muestra en estudio permitió observar que los que fueron a la guerra y tenían el hipocampo más pequeño tuvieron mayor predisposición a desarrollar PTSD (4). Estas correlaciones indicarían que tener un hipocampo pequeño aumenta la predisposición hacia el estrés ambiental, y constituye un factor de predisposición a sufrir de PTSD, en lugar de ser una consecuencia del mismo (1, 4). Dicha reducción del volumen no se produciría solamente por factores genéticos, sino que la misma también estará influenciada por variables ambientales, según veremos luego. Es importante remarcar que la disminución del hipocampo, al igual que la mayoría de los hallazgos imagenológicos, no es patognomónico (especifico) de este trastorno ni de ningún otro trastorno psiquiátrico, sino que es una de las alteraciones que puede estar presente o no, en un complejo circuito en red involucrado con el desorden. Por ejemplo, este hallazgo imagenológico se puede encontrar en pacientes con diagnóstico de depresión, esquizofrenia, epilepsia, y en el Síndrome de Cushing, entre otros trastornos. Además, existen pacientes deprimidos o con PTSD que presentan un hipocampo de tamaño normal. Sin embargo, para algunos investigadores, determinadas alteraciones celulares podrían estar presentes pero no observarse. Es así que, en la actualidad existen algunos trabajos que relacionan la reducción hipocampal visible macroscópicamente con los cuadros mas graves de depresión o PTSD (1, 4). El receptor 5HT 1A como endofenotipo Se ha utilizado el knock out del receptor 5HT 1A , en ratones, para demostrar que mientras en el adulto la represión de la expresión de dicho receptor es ineficaz para determinar cuadros ansiosos, estos resultados varían si se hacen manipulaciones durante las etapas tempranas de la vida. Si antes de las cuatro semanas de vida del ratón se ocasiona dicha represión, la misma produce ratones adultos con conductas sumamente ansiosas. Este hallazgo indica que la serotonina es esencial para establecer circuitos encefálicos normales para la modulación de la ansiedad durante el desarrollo postnatal. Estos y otros estudios han demostrado que el receptor 5-HT 1A , interviene como una "característica de rasgo" de ansiedad y depresión (1, 4, 8). Hemos mencionado, algunas de las contribuciones genéticas que intervendrían en los cuadros de depresión y ansiedad, pero no hemos dicho como es esa contribución. La contribución genética en los desordenes psiquiátricos En un articulo publicado en julio de 2005 en "The American Journal of Psychiatry", Kendler comentó que el concepto por el cual "X es el gen para el desorden Y" (13). Sin embargo, considero incorrecto aplicar este concepto en los cuadros psiquiátricos ya que, en estos casos, el impacto de genes individuales sobre el riesgo de sufrir un trastorno no cumple con los 5 criterios fundamentales para avalar dicho juicio. Estos criterios son: 1. La contribución genética para los desordenes psiquiátricos tiene una modesta fuerza de asociación: la fuerza de asociación entre el factor de riesgo y la enfermedad, es medida en Odds ratio, que es la relación de desigualdad en desenvolver una enfermedad, entre aquellos que están expuestos a los factores de riesgo y los no expuestos. La misma puede ser: - Genes mendelianos: aquellos cuya acción implica un determinismo y no una probabilidad, ya que las posibilidades que tengan la enfermedad aquellos que están expuestos es del 100%. Por ejemplo, la enfermedad de Huntington. - Fuerte: las posibilidades que tengan la enfermedad aquellos que están expuestos es entre el 20% y el 10%. Por ejemplo, el fumador y el desarrollo de cáncer, el estrés y el desarrollo de depresión. - Moderada: las posibilidades que tengan la enfermedad aquellos que están expuestos es del 10% al 3%; y modesta: menor al 3%, dependiendo de los trabajos. En este rango se encuentra la contribución genética, para la mayoría de los desordenes psiquiátricos, como por ejemplo los trastornos de ansiedad y depresivos. 2. No es específica: la "especificidad de la acción genética" implica que el gen contiene toda la información necesaria para desenvolver el rasgo (por ejemplo, un trastorno). Inversamente a lo que se pensaba, un gran número de estudios demostró que para los trastornos de ansiedad y depresivos los factores genéticos tienen un riesgo de influencia no específica. Por otro lado se sabe que el entorno puede impactar sobre el fenotipo final, dentro del conjunto de factores que influyen sobre el desarrollo. Así, los factores del entorno fueron identificados como predisponentes, con moderada especificidad, para sufrir uno u otro trastorno. Por ejemplo, la muerte de los padres y el estrés para el desarrollo de depresión, o el trauma que afecta la integridad y provoca horror para el desarrollo de PTSD. 3. No existe una "no contingencia de asociación": la "no contingencia" significa que la relación entre el gen "X" y el desorden "Y" no es dependiente de otro factor, como: 1- la exposición a un entorno determinado o, 2- la presencia de otros genes. Estas dos condiciones no se respetan en los trastornos psiquiátricos. Los estudios realizados en gemelos y en niños adoptados sugieren que en los trastornos psiquiátricos, el impacto genético requiere de la exposición a un entorno determinado. Por ejemplo, para el desarrollo del Trastorno Depresivo Mayor dicho impacto genético es alterado por EDITORIAL SCIENS // 9

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