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41 - D Scublinsky - Diciembre 2006

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Terapéutica psiquiátrica en fibromialgia, artritis reumatoidea y dolor como síntoma de depresión

Dr. Darío

Dr. Darío Scublinsky todas formas, aunque ellos pueden actuar como antidepresivos en algunas circunstancias y en ciertos pacientes con dolor crónico, tienen una acción analgésica genuina que ha sido demostrada tanto en condiciones experimentales como clínicas. La eficacia antidepresiva en pacientes con dolor crónico y sin depresión concomitante, o la demostración del efecto analgésico sin un efecto en el humor en pacientes depresivos con dolor crónico, atestigua lo dicho (52). Además, la dosis requerida para lograr el efecto analgésico suele ser inferior a aquella requerida para lograr el efecto antidepresivo. La variación en la eficacia analgésica entre las diversas clases químicas de los antidepresivos es también prueba suficiente de que la respuesta analgésica difiere de los efectos de dichas drogas en el humor. Además, la latencia de acción de los antidepresivos en el manejo del dolor crónico, suele ser más corta que en la depresión (53). Varios autores sostienen que no puede ser excluido que el grado o la naturaleza de la alteración del humor en el dolor crónico no sea el mismo que presentan los pacientes en que la depresión es el trastorno primario. Si este fuera el caso, el alivio del dolor subyacente estaría asociado a la mejoría de los síntomas depresivos, a pesar de que el uso de los antidepresivos fuera a bajas dosis. Esto significaría que la mejoría en el dolor llevaría a mejoría del humor. Las bases fisiológicas de dicho razonamiento todavía no son suficientemente claras pero se propone que, el dolor induce mecanismos emocionales y sensitivos en los cuales, la estabilización de uno influye en el otro. Si bien el uso de antidepresivos como de drogas analgésicas no es reciente, sólo en los últimos años las distintas agencias regulatorias aprobaron su uso como analgésicos para el dolor crónico, especialmente para el dolor neuropático. Paralelamente las distintas sociedades médicas fueron incluyendo en sus guías de tratamiento del dolor, el uso de estas drogas. El reconocimiento de los antidepresivos como analgésicos ha sido posible dado un gran número de publicaciones como reportes de casos, estudios abiertos o ensayos clínicos controlados, en los cuales se ha reportado su eficacia. De todas formas esos estudios son difíciles de comparar. La principal diferencia entre los mismos radica en el tipo de dolor tratado, el tipo de antidepresivo utilizado, las dosis y la duración del tratamiento. Por otro lado, el uso de distintas escalas para medir depresión dificulta la comparación. De todas formas, algunos meta-análisis publicados evaluaron todas esas circunstancias y concluyeron que los antidepresivos son drogas útiles en el tratamiento del dolor crónico, especialmente el neuropático (54). Actualmente existe un consenso general en el uso de antidepresivos en el dolor neuropático así como es bien conocido que los antidepresivos tricíclicos (ATC) son los más eficaces en ese sentido (54). Entre ellos, según la evidencia clínica, la droga de elección de los antidepresivos analgésicos es la amitriptilina. Cuando se utiliza a los ATC como drogas analgésicas, son menos frecuentes los efectos indeseables que cuando son utilizados para el tratamiento de la depresión, dado que las dosis necesarias son mucho menores. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han sido utilizados para el tratamiento del dolor crónico más por su perfil de seguridad que de su eficacia respecto a los ATC. En este sentido hay estudios clínicos que muestran la eficacia del citalopram, la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina. De todas formas la analgesia obtenida por estas drogas es de menor eficacia que con los ATC (54). En el caso de los inhibidores no tricíclicos selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRNA), como la reboxetina, han sido menos estudiados como analgésicos. Los antidepresivos no-tricíclicos duales- IRNS- como el milnacipram, la venlafaxina, la duloxetina (la cual no presenta acción sobre los receptores muscarínicos, histamínicos ni α 2 adrenérgicos responsables de la mayor parte de los efectos adversos de los ATC), están siendo estudiados para su uso como analgésicos en el dolor crónico. En el caso de la venlafaxina y el milnacipram mostraron una modesta eficacia, y en algunos casos sin diferencia, sobre el placebo. El primer antidepresivo aprobado por la FDA para el tratamiento del dolor neuropático en pacientes diabéticos fue la duloxetina (55). Otros antidepresivos que no son inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina ni noradrenalina, como la trazodona, la mirtazapina, la nefazodona y la mianserina, mostraron también efectos analgésicos en algunos casos. Los IMAO no han mostrado ser efectivos en dolor crónico. El bupropion (inhibidor de la recaptación de dopamina), ha mostrado eficacia en algunos casos de dolor neuropático. En base a la evidencia, los ATC y los inhibidores duales, principalmente los primeros, parecen ser las drogas antidepresivas más efectivas para el dolor crónico. Eficacia analgésica de los antidepresivos en humanos (54) Grupo Antidepresivo ATC ISRS IRNS Otros Número de estudios 23 3 3 1 NNT combinado 3.1 6.8 5.5 1.6 -ATC: antidepresivos tricíclicos -ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. -IRNS: inhibidores duales de la recaptación (serotonina, noradrenalina). -Otros: bupropion. -NNT: número de pacientes necesario para tratar para que mejore un paciente (al menos reducción del 50% del dolor). Mecanismo analgésico de los antidepresivos El conocimiento del mecanismo de acción analgésico de los antidepresivos se debe principalmente a la investigación en animales y al desarrollo, en los últimos años, de modelos de dolor crónico y de knock out génico en roedores. A través de los mismos se ha llegado a saber que el aumento de la disponibilidad de noradrenalina (NA) y de serotonina (5HT) en la brecha sináptica es el principal, pero no el único mecanismo de acción de los antidepresivos. La NA, la 5-HT, y sus respectivos receptores están involucrados en la regulación de la sensación nociceptiva a diferentes niveles del sistema nervioso. En este sentido, los antidepresivos parecen aumentar el control del dolor endógeno y se considera que aumentan o mantienen la actividad de la vía inhibitoria bulboespinal descendente, que está comprometida en ciertas condiciones de dolor crónico. Este efecto puede ser incrementado por bloqueo de receptores 5-HT 1A , que tienen una influencia nociceptiva. Los antidepresivos tienen acciones farmacológicas significativas en áreas cruciales y núcleos involucrados en este circuito, como el locus coeruleus, el núcleo dorsal y magno en el rafe y el asta dorsal de la médula. De esa forma, los antidepresivos pueden facilitar el control del dolor endógeno en este nivel neuroanatómico (56), resultando en un aumento de la descarga nociceptiva. La mayor parte de los estudios de antidepresivos se enfocan en su acción analgésica central (supraespinal o espinal) existiendo también un mecanismo analgésico periférico que ha sido evidenciado en modelos animales. El efecto analgésico obtenido por la acción de los antidepresivos en este 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:41, diciembre 2006 nivel no está posiblemente relacionado al aumento de la disponibilidad de NA y 5-HT dado que estas aminas aumentan la transmisión nociceptiva. El mecanismo analgésico a este nivel estaría relacionado con el bloqueo de receptores de NA, 5-HT, receptores histamínicos y muscarínicos. Y llamativamente, la adenosina parece también contribuir con la analgesia periférica (57). Se ha reportado que los antidepresivos aumentan la transmisión de adenosina, elevando los niveles extracelulares de la misma. Además el efecto analgésico de amitriptilina es bloqueado por los antagonistas de los receptores de adenosina. En adición a lo descripto, los ATC pueden ser más efectivos que otros antidepresivos selectivos para tratar el dolor crónico dado que actúan en múltiples estratos nociceptivos a niveles central y periférico. Antidepresivos y dolor como síntoma de depresión La depresión clínica es frecuente en pacientes con dolor crónico persistente. Y el dolor es el síntoma físico más común en pacientes con depresión y un motivo de consulta muy frecuente a los especialistas. El dolor y la depresión se encuentran frecuentemente relacionados y muchos estudios han descripto que los mismos comparten mecanismos neuroquímicos comunes (58). Cuando el uso de antidepresivos está indicado para lograr una mejoría integral de la condición depresiva que incluye al dolor como un síntoma o para mejorar el estado afectivo emocional asociado con dolor crónico, las dosis de los antidepresivos deben ser usadas para mejorar ambas situaciones. De todas formas, como este tema se encuentra en discusión, con los estudios realizados hasta el momento, no es posible afirmar que los antidepresivos son analgésicos dado que mejoran la respuesta emocional al dolor y tienen un impacto en el componente somatosensorial. De todas formas, algunas áreas del Sistema Nervioso Central (SNC) que integran los componentes emocional y afectivo del dolor, como la corteza cingulada anterior y la amígdala, son susceptibles de regulación por antidepresivos tanto en dolor como en depresión. Depresión y artritis reumatoidea Varios estudios han reportado una frecuencia mayor de depresión en pacientes con artritis reumatoidea (59, 61), principalmente en aquellos con pobre función física (60). En un meta-análisis comparando pacientes con AR y con fibromialgia (FM), los pacientes con AR eran significativamente menos depresivos que aquellos con FM (r= -.14) aún cuando ambos grupos reportaban niveles similares de dolor; y los pacientes con AR eran más depresivos que aquellos con artrosis (r= .08) (63). Esto sostiene los hallazgos de Hawley y Wolfe (64) que el grado de depresión varía significativamente acorde al diagnóstico. El número de estudios que comparan AR con otras condiciones reumatológicas dolorosas es, de todas formas, extremadamente limitado. Existen numerosas publicaciones referentes a la alta prevalencia de depresión en pacientes con AR así como la mejoría de la depresión en los mismos utilizando antidepresivos, sin embargo no existe evidencia para justificar el uso de antidepresivos en individuos artríticos sin depresión (61, 62). Tratamiento de la fibromialgia La fibromialgia actualmente carece de un tratamiento de criterio único que sea efectivo para todos los pacientes. Su principal objetivo es tratar de reducir los síntomas al mínimo posible. Y lo que sirve para un paciente puede no servir para otro. El tratamiento exitoso de la FM es multidisciplinario. Los pacientes se benefician habitualmente con un tratamiento coordinado en el que participan reumatólogos, fisioterapeutas, psiquiatras y psicoterapeutas. Los objetivos centrales del tratamiento suelen ser (65, 66): 1) lograr analgesia central y periférica. 2) mejorar los trastornos del sueño. 3) aumentar la circulación periférica y central a través de ejercicios aeróbicos y terapia física. 4) tratar las alteraciones del humor subyacentes, como por ejemplo, trastornos depresivos. 5) reafirmar la naturaleza benigna de la enfermedad. Las estrategias de tratamiento más utilizadas, solas o en combinación, incluyen: psicofármacos (analgésicos, ansiolíticos, antidepresivos), relajantes musculares, analgésicos, infiltraciones de los puntos dolorosos, rehabilitación física, entrenamiento de la postura, terapia ocupacional, terapia de relajación y tratamiento psicoterapéutico. El paciente con fibromialgia puede mejorar y hasta estar asintomático, valiéndose de un programa de tratamiento racional, que excluya situaciones diagnósticas extenuantes y obsesivas o terapias ilógicas con poco sustento científico. Los pacientes necesitan saber que la FM no es una enfermedad mortal y que al utilizar los medicamentos debidamente indicados por el equipo profesional, descansando lo suficiente, realizando un programa de ejercicios controlados, recibiendo fisioterapia y siguiendo buenos regímenes, se podrá lograr más que con el mero control de los síntomas de la FM. Psicofármacos en la fibromialgia El tratamiento habitual del dolor comienza con analgésicos comunes o derivados opioides, antiinflamatorios y coadyuvantes del dolor. Pero en el caso de la FM, el objetivo primario es el tratamiento del dolor aumentando el umbral nociceptivo. Muy pocos estudios han avalado la utilización de benzodiacepinas en el tratamiento de la FM. En general, asociándolas a drogas antiinflamatorias no esteroideas: alprazolam más ibuprofeno ó bromazepam más tenoxicam. Ninguno de los ensayos demuestra diferencias significativas entre estos tratamientos combinados y placebo. Los efectos adversos y la dependencia de las benzodiacepinas más la falta de eficacia comprobada sugieren su utilización con máxima precaución en el tratamiento de los síndromes dolorosos crónicos como la fibromialgia, reservando dicha prescripción al especialista en Psiquiatría. Los primeros estudios farmacológicos controlados comenzaron sólo hace unos pocos años y se basaron en el uso de amitriptilina y ciclobenzaprina (amina tricíclica miorrelajante). Estos agentes tricíclicos tienen efectos beneficiosos sobre el dolor generalizado, los puntos dolorosos específicos, los trastornos del sueño y la fatiga. Tanto la amitriptilina como la ciclobenzaprina, utilizadas en dosis muy inferiores a las que habitualmente se utilizan para el tratamiento de la depresión (25 y 50 mg/día respectivamente), han demostrado ser efectivas. Sin embargo la eficacia de estas drogas parece disminuir con el tiempo, como fue reportado por varios autores. Actualmente los ATC son los agentes de elección para el tratamiento de la FM, en particular, la amitriptilina. Es la droga más ampliamente utilizada en fibromialgia, habiendo demostrado su eficacia en numerosos estudios clínicos. A pesar de ello, se estima que sólo un 40% de los pacientes experimentan mejoría clínica significativa con esta droga (67). La taquifilaxia puede ocurrir luego de 2 a 3 meses de tratamiento continuo con esta droga; la supresión de la EDITORIAL SCIENS // 27

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