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41 - EJ Zaidel - Abril 2018

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Anticoagulación oral para el tratamiento de la enfermedad coronaria - Dr. Ezequiel José Zaidel

farmacología

farmacología cardiovascular 41 | Abril de 2018 de la agregación habituales se encuentren bloqueados (ciclooxigenasa, receptor de ADP), la vía de la agregación mediada por trombina podría ser relevante y quizás este fenómeno explique el beneficio de la terapéutica con anticoagulantes. Se destaca igualmente que los ensayos clínicos aleatorizados a gran escala que utilizaron antagonistas del receptor de trombina presentaron resultados neutrales, al utilizar estos fármacos por sobre el tratamiento antiplaquetario estándar. El receptor plaquetario PAR1 presenta estructura química de siete asas transmembrana, y los mecanismos de señalización intracelulares son: por activación de cadenas alfa, movilización del citoesqueleto (cadherinas, cateninas, Rho kinasas), por acople con la proteína Gq activación de fosfolipasa C (inositol trifosfato con movilización de calcio intracelular y degranulación, y diacilglicerol que estimula proteínquinasa C), y por acople con el heterodímero proteína G alfa -i / proteína G beta gamma, bloqueo de la adenilato ciclasa y estimulación de la vía del fosfatidilinositol -3 kinasa. La unión de la trombina provoca una heterodimerización de los receptores PAR1 y PAR4, que funcionan en conjunto. Al hablar de anticoagulación en pacientes con síndromes coronario agudos, se debe aclarar que se trata de casos de pacientes que no presentan fibrilación auricular o necesidad de anticoagulación oral por otro motivo, como las válvulas protésicas metálicas o la estenosis mitral reumática, ya que dichos pacientes requieren anticoagulación sostenida en el tiempo y a dosis plenas, y en ellos las normativas actuales sugieren reducir el tiempo de doble terapia antiplaquetaria (ácido acetilsalicílico más un antagonista del receptor de ADP). Se recalca, además, que en el seguimiento en el tiempo en casos de pacientes con cardiopatía isquémica, es probable que algunos de ellos desarrollen fibrilación auricular, y esos casos deberían ser excluidos de este tipo de análisis. Antagonistas de la vitamina K Durante décadas, los únicos tratamientos existentes para la anticoagulación oral eran los fármacos antagonistas de la vitamina K (AVK). Brevemente, se trata de falsos sustratos de reductasas, que provocan que las diferentes formas de vitamina K no se activen, y consecuentemente, se interfiere con la gamma carboxilación de los extremos amino-terminal de los factores de coagulación sintetizados en el hígado II, VII, IX, y X, los cuales entonces se activarán más lentamente y en un porcentaje menor. La farmacocinética de los AVK warfarina, acenocumarol, fenprocumon, y otros, es realmente compleja, con metabolismo hepático, elevada unión a proteínas, múltiples interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas, recirculación enterohepática y dependencia de la dieta y de la flora intestinal. La eficacia parcial como anticoagulantes, y el estrecho y lábil rango terapéutico, ha llevado a que la anticoagulación oral sea una subespecialidad médica. El agregado de anticoagulantes orales en dosis plenas asociado a los antiagregantes plaquetarios, obviamente que incrementará el riesgo de sangrados. Estudios iniciales En los años 60 se inició el estudio del efecto de los antagonistas de la vitamina K para el infarto de miocardio tipo Q, en pequeños ensayos clínicos, de diferente calidad (Tabla 1). Una revisión de ellos demostró una reducción de la tasa de mortalidad de 0.79 a 0.63 eventos cada 100 pacientes/mes. Posteriormente, se desarrollaron tres grandes ensayos clínicos aleatorizados: el ensayo clínico “sixty plus” incluyó mayores de 60 años que recibieron AVK por al menos 6 meses y luego aleatorizados a continuar con AVK o placebo, y con evaluación de eventos a dos años, presentó tendencia a reducción de la mortalidad, reducción significativa (más del 50%) del reinfarto, con una tasa de sangrados mucho mayor que el placebo. Figura 1 Vínculo entre coagulación y agregación COX-i: Inhibidores de la ciclo-oxigenasa; PDE3-i; ADP-i: Antagonistas del receptor de ADP; Inhibidores de la fosfodiesterasa 3. Editorial Sciens | 5

Otro estudio relevante fue el WARIS, con más de 1000 pacientes enrolados y aleatorizados a recibir warfarina o placebo luego de un mes del síndrome coronario agudo. Con un RIN alcanzado entre 2.8 y 4.8, se alcanzó a observar una reducción significativa de la mortalidad (reducción de 5 puntos absolutos en el seguimiento a 37 meses de 20.2% a 15.4%, p=0.026), el reinfarto, y el ACV, a expensas de una tasa de sangrados de 0,6% vs 0%. Finalmente, el estudio ASPECT presentó una metodología y criterios similares al WARIS, pero esta vez con 3400 sujetos, y con reducción no significativa de 1 punto en la mortalidad, reducción del 50% de reinfartos, pero con un riesgo 9 veces mayor de sangrados que el placebo. En el caso de anginas inestables e infartos no Q, el estudio ATACS con aspirina más anticoagulación con heparina sódica y posterior warfarina por 12 semanas, redujo el criterio de valoración principal combinado de muerte, infarto, o recurrencia anginosa de 27% a 10%. Otro estudio que evaluó esto fue un subgrupo del OASIS 2, en el cual se aleatorizó a un tercio de los 10 000 pacientes a recibir aspirina y warfarina por 5 meses, con resultados neutrales. Como se describió, estos estudios fueron realizados en pacientes que recibían aspirina en dosis bajas. Otros estudios en la era previa a la reperfusión compararon la utilización de aspirina o AVK, pero se trató de estudios que utilizaron aspirina en dosis de 1500 mg al día, en pacientes con arterias coronarias ocluidas, y esta información es difícil de extrapolar a los pacientes actuales, por lo que no me extenderé en este aspecto. Otros ensayos clínicos como LoWASA, CARS, y CHAMP evaluaron diferentes esquemas de dosis bajas de aspirina vs dosis bajas de AVK, vs combinación de dosis, si hallar beneficios globalmente. Por otro lado, los estudios WARIS, APRICOT2, y ASPECT2 evaluaron diferentes dosis de AVK asociados o no con aspirina, con resultados disímiles, globalmente mayor reducción en eventos trombóticos, pero con mayor sangrado en forma significativa. Anticoagulantes orales directos Luego de décadas de uso de los AVK, el siglo XXI inició con la aparición de nuevos anticoagulantes orales, llamados directos, ya que inhiben directamente un sitio diana, por ejemplo la trombina o factor IIa (ximelagatrán, dabigatrán), o el factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán). En el caso de la anticoagulación oral por largo plazo luego de un síndrome coronario agudo, el estudio inicial fue desarrollado con ximelagatrán, en un estudio en fase 2, donde se comprobó reducción del criterio de valoración principal combinado, pero con el doble de sangrados y una elevación significativa de las transaminasas, siendo la hepatotoxicidad una gran limitante, hecho que posteriormente se comprobó en otros ensayos clínicos con ximelagatrán. El siguiente anticoagulante oral directo es el dabigatrán, el cual presentó un incremento numérico de infartos en los ensayos clínicos de fibrilación auricular y de enfermedad tromboembólica venosa. Igualmente se llevó a cabo un estudio con este fármaco en sujetos con enfermedad coronaria (REDEEM), con resultados negativos. Los siguientes ensayos clínicos se realizaron luego de 2010. Se debe aclarar que en los tiempos más recientes, la clasificación de síndromes coronarios es diferente, incluyendo como “infarto de miocardio” a pacientes previamente diagnosticados como “angina inestable”, con la elevación de marcadores muy sensibles como las troponinas de últimas generaciones. Por otro lado, en la mayoría de los casos, y a diferencia de los estudios de la década del 70 y 80, los pacientes reciben tratamiento de reperfusión, con el uso de angioplastias con stents, incluso stents liberadores de fármacos, y la mayoría egresa con terapia antiplaquetaria dual con aspirina y un antagonista del receptor de ADP P2Y12. Con todo lo antes mencionado, el margen para demostrar reducción de eventos con el agregado de anticoagulantes, así como el margen para sangrados, es más estrecho. El apixabán es un antagonista directo del factor Xa, que ha demostrado reducción de mortalidad, de ACV, y de tromboembolias de pulmón en diferentes ensayos clínicos, con un buen perfil de seguridad. Se han llevado a cabo ensayos clínicos con apixabán luego de un síndrome coronario agudo. El ensayo clínico en fase 3 utilizó dosis plenas (5 mg cada 12 hs), en pacientes con SCA de alto riesgo, y se observó una reducción no significativa del criterio de valoración principal combinado (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o accidente cerebrovascular isquémico) de 14 a 13.2 eventos cada 100 pacientes/año (p=NS), con un incremento de más del doble en los sangrados mayores TIMI, sin diferencias entre los grupos que recibían aspirina o aspirina con clopidogrel. Posteriormente, el rivaroxabán fue evaluado en dosis crecientes en una población similar en el estudio ATLAS ACS1 en fase 2, y el ensayo clínico en fase 3 ATLAS ACS2 realizado por el grupo TIMI (Braunwald, Gibson, y otros) fue el estudio con más pacientes en este sentido, enroló más de 15 000 sujetos con síndromes coronarios de alto riesgo (50% con elevación del ST, más de 90% con terapia antiplaquetaria dual). El criterio de valoración combinado fue el mismo que en el estudio APPRAISE, pero en este caso se utilizó una dosis baja de rivaroxabán (2,5 mg cada 12 hs cuando la dosis habitual para prevenir un ACV en pacientes con fibrilación auricular es 20 mg), y se logró observar una reducción significativa de 16% del riesgo relativo de eventos en un seguimiento promedio de 13 meses. Al igual que con apixabán, fueron incrementados significativamente los sangrados mayores (en este caso se triplicaron, incluyendo casos de hemorragias intracraneanas). La incorporación reciente de la dosis de rivaroxabán de 2,5 mg cada 12 h a las normativas de síndromes coronarios generó controversias y una aceptación despareja nivel global, por ejemplo, en Estados Unidos la FDA no aprobó el tratamiento (principalmente por cuestiones metodológicas, 12% de interrupción precoz de la medicación, desconocimiento acerca de si estaban vivos o no 1338 de los participantes del estudio, y otros.), y en Latinoamérica los costos del tratamiento también son una limitante para el uso masivo. Otro anticoagulante directo llamado darexabán también fue evaluado en un ensayo clínico en fase 2, sin hallar beneficios y con elevada tasa de sangrados. En un metaanálisis llevado a cabo en 2012 por algunos de los autores de los mismos ensayos clínicos, se reunió toda la información y se excluyeron los pacientes que utilizaron dosis elevadas de apixabán o de rivaroxabán en los ensayos clínicos 6 | Editorial Sciens

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