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41- MC Brió - Ddiciembre 2006

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Manejo clínico farmacológico del Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD)

Dra. María Cristina

Dra. María Cristina Brió Introducción Bradley en 1937, utilizó benzedrina (dl-anfetamina) con un grupo de niños de inteligencia normal que presentaban trastornos neurológicos y conductuales, residentes en el Emma Pendleton Bradley Home y observó mejoría en el rendimiento académico y reducción de la hiperactividad motriz. Esta prescripción se basó en los cambios comportamentales que había hallado, previamente, en adultos con la utilización de dicha droga (2). Los estudios sobre la eficacia de la utilización de fármacos en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) han brindado amplia evidencia de la efectividad de los estimulantes, los antidepresivos tricíclicos y la atomoxetina, en el tratamiento de los síntomas centrales de la patología, a través de su impacto en la neurotransmisión dopaminérgica y noradrenérgica en circuitos corticosubcorticales (Figura 1 y 2). Los estimulantes han mostrado eficacia en más de 100 ensayos clínicos randomizados en niños en edad escolar. En 1993, Swanson y colaboradores reportaron en un trabajo de revisión más de 3000 citaciones y 250 “reviews” de tratamientos realizados con estimulantes (4). Hasta hace poco tiempo, la eficacia de los estimulantes había sido demostrada en ensayos clínicos a corto plazo. Hoy se dispone de la información brindada por el MTA study (NIMH Collaborative Multisite Multimodal Treatment Study of Children with ADHD), estudio a largo plazo (14 meses), que confirma la aparición de mejoría sintomática en las características centrales del ADHD mientras el niño recibe el fármaco (5). Actualmente las drogas más comúnmente prescriptas para el ADHD son estimulantes de liberación inmediata: metilfenidato, metilfenidato de liberación prolongada; dextroanfetamina, sales de anfetamina (ambas con formas de liberación inmediata y prolongada) y pemolina magnésica, aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration) y disponibles en EE.UU para el tratamiento de niños en edad escolar. En la Argentina contamos con el metilfenidato, la pemolina magnésica; presentaciones de liberación inmediata; metilfenidato de liberación prolongada y metilfenidato con tecnología FIGURA 1 Porcentaje de dopamina Corteza prefrontal (CPF) Estriado Nucleus acumbens Metilfenidato 3mg/kg IP OROS (Osmotic Release Oral System). El metilfenidato de liberación inmediata estuvo disponible en EE.UU a partir de la década de 60, aprobado por la FDA (Food and Drug Administration) antes de que las propiedades farmacocinéticas estuvieran bien establecidas en humanos (6). Las propiedades farmacocinéticas (Tabla 1) que comenzaron a establecerse en los 80, evidenciaron una T 1/2 de 2.1 horas y T max de 1.3 horas y la absorción adecuada luego de la ingesta de alimentos. La información generada produjo importantes cambios en la práctica clínica, tales como la indicación de varias dosis diarias o la ingestión de la droga con alimentos, que incrementaron la eficacia y disminuyeron los efectos adversos. A finales de los años 80, Greenhill y colaboradores evaluaron las propiedades farmacocinéticas (Tabla 1) de los preparados de metilfenidato de liberación prolongada y establecieron retrasos en la absorción (T max =3.3horas) pero el T 1/2 no fue estadísticamente diferente a los compuestos de liberación inmediata. Al comienzo de la década del 90, Srinivas y colaboradores establecieron las propiedades de los isómeros d-reo, l-reo del metilfenidato, relacionando los cambios conductuales con el d-reo MPH. Las formas comerciales de MPH disponibles en la actualidad contienen 50% de cada isómero. A comienzo de los 90 se realizaron estudios para establecer las propiedades farmacodinámicas del MPH. Solanto y Conners establecieron que se podía establecer un paralelismo entre la atención y las concentraciones séricas de MPH, con un efecto máximo de alrededor de 1 hora. La correlación entre las medidas farmacocinéticas y farmacodinámicas (Fc/Fd) fueron concebidas para evaluar cómo cambios en las concentraciones séricas se pueden corresponder con cambios agudos en la eficacia. El UCI Laboratory School Protocol (Universidad de California) fue desarrollado para proporcionar muestras sanguíneas (para mediciones Fc) y pruebas conductuales (para mediciones Fd) con intervalos regulares a lo largo del día. FIGURA 2 Porcentaje de dopamina Corteza prefrontal (CPF) Estriado Nucleus acumbens Atomoxetina Tiempo (hs) Evolución en el tiempo de los efectos de la administración de 3 mg/kg de metilfenidato de liberación inmediata sobre los niveles extracelulares de dopamina en corteza prefrontal, estriado y núcleo accumbens en ratas. Modificado de: Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PJ, Heiligeinstein JH, et al. Atomoxetine Increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2002;27(5):699-711. Tiempo (hs) Acción de la atomoxetina en la corteza prefrontal, estriado y núcleo accumbens Evolución en el tiempo de los niveles extracelulares de dopamina en corteza prefrontal, estriado y núcleo accumbens en ratas. Se evidencia claramente que la atomoxetina incrementa los niveles de dopamina en la corteza prefrontal. Modificado de: Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, Hemrick-Luecke SK, Threlkeld PJ, Heiligeinstein JH, et al. Atomoxetine Increases extracellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology 2002;27(5):699-711. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 6:41, diciembre 2006 Una de las primeras cuestiones que obtuvieron respuesta con la metodología implementada por el UCI Lab School Protocol fue determinar las causas de la disminución de la eficacia a lo largo del día, del metilfenidato de acción prolongada comparado con el metilfenidato de liberación inmediata. La pérdida de la eficacia en un 40% con la formulación de liberación prolongada con respecto a la liberación inmediata se interpretó como secundaria a la aparición del fenómeno de tolerancia aguda, que determinó una disminución del rendimiento en las evaluaciones cognitivas realizadas (18). Los hallazgos de los estudios realizados por Swanson y colaboradores fueron utilizados para desarrollar una forma farmacéutica que permitiera imitar el efecto inicial de la formulación de liberación inmediata seguida de la liberación de dosis crecientes de droga para evitar el fenómeno de tolerancia aguda. Se desarrolló un comprimido de metilfenidato con tecnología OROS (Osmotic Release Oral System), en el cual una membrana semipermeable rodea una combinación de droga y polímero. El posterior contacto con el agua expande el polímero en una proporción programada y actúa como pistón empujando a la droga a través de un orificio en la membrana. Esta tecnología permite reemplazar 3 tomas diarias del metilfenidato de liberación inmediata por 1 sola dosis diaria del metilfenidato con tecnología OROS. Esto mejora la adhesividad del paciente a la medicación, evita la manipulación de los comprimidos por el niño o personas no encargadas del cuidado como así también la utilización de los estimulantes como droga de abuso por parte de niños y adolescentes al permitir un mayor control por parte del adulto (7). Por otro lado, las presentaciones comerciales disponibles de metilfenidato de liberación prolongada, no permiten el aumento progresivo de las dosis, lo que dificulta su utilización en niños más pequeños, incrementa la probabilidad de aparición de efectos adversos como así también obstaculiza el establecimiento racional de la dosis eficaz (19) (Figura 3 y 4). La pemolina magnésica es un compuesto estructuralmente diferente a los otros estimulantes, con efectos simpaticomiméticos mínimos, V 1/2 de 12 horas, eliminación renal del 50% de la droga sin metabolizar. La ventaja de la pemolina magnésica está relacionada con los efectos cardiovasculares mínimos que produce y su larga vida media que posibilita una sola toma diaria. Se observa una menor eficacia FIGURA 3 Farmacocinética comparada de metilfenidato de acción inmediata y metilfenidato-OROS Farmacocinética con respecto al metilfenidato y a la dextroanfetamina, evidencias de mejoría clínica después de 2 o 3 semanas, hepatotoxicidad, aumento de la enzimas hepáticas en el 1% al 3 % de los niños tratados, necesidad de controles quincenales de enzimas hepáticas, aparición de movimientos anormales de la lengua y coreoatetósicos de cara, tronco y extremidades. Desde su introducción en el mercado, 13 niños en EE.UU han experimentado falla hepática total que finalizó con la muerte o el transplante hepático, después de 4 semanas de comenzado el tratamiento. Si los dosajes de ALT séricos (alanina aminotransferasa) duplican los valores normales, la pemolina debe ser suspendida. Existía consenso para su indicación ante la falta de respuesta del metilfenidato, la dextroanfetamina y las sales de anfetamina. En los últimos informes, la opinión que prevalece es que sea utilizada luego del intento con drogas antidepresivas. El modafinilo, droga estimulante no emparentada con los fármacos anteriormente señalados, es un compuesto aprobado por la FDA para el tratamiento de la narcolepsia. Tiene una V1/2 de 12 a 17 horas, el pico plasmático es a las 2 horas de administrada, es metabolizado a productos inactivos y menos de un 10% es excretado por orina sin cambios. Rugino y colaboradores condujeron un estudio prospectivo, abierto, de 4,6 semanas de duración, sobre 15 niños de ambos sexos, de 5 a 15 años a los que se les administró 1 dosis diaria de modafinilo. La dosis de inicio fue de 100 mg y la dosis máxima empleada fue de 400 mg. La droga demostró producir una mejoría estadísticamente significativa en los síntomas ADHD, más pronunciada sobre las características de hiperactividad-impulsividad. El efecto adverso mas común fue trastorno del sueño, corregido con una disminución de la dosis. Estos hallazgos deben ser replicados con estudios controlados con placebo, dobleciego, con un número mayor de pacientes para arribar a conclusiones que posibiliten modificaciones en las decisiones terapéuticas (8). A pesar de la experiencia de más de 60 años, la utilización de drogas estimulantes sigue siendo controvertida debido a la falta de estudios que muestren el impacto sobre el neurodesarrollo producido por su utilización a largo plazo (9). FIGURA 4 Perfiles plasmáticos con metilfenidato (3d) y metilfenidato con tecnología OROS Perfiles plasmáticos con MPH (3d) y MPH con tecnología OROS ® Concentración (ng/mL) MPH (OROS ® ) provee: - Liberación inmediata seguida de liberación exendida de MPH 1 - Mínimas fluctuaciones de picos y valles comparadas con el MPH de Li 2 Concentración (ng/mL) Tiempo (hs) Modificado de: Swanson J, Gupta S, Lam A, Shoulson I, Lerner M, Modi N, et al. Development of a new once-a-day formulation of methylphenidate for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: proof-of-concept and proof-of-product studies. Arch Gen Psychiatry 2003;60(2):204-11. Tiempo (hs) Modificado de: Swanson J, Gupta S, Lam A, Shoulson I, Lerner M, Modi N, et al. Development of a new once-a-day formulation of methylphenidate for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: proof-of-concept and proof-of-product studies. Arch Gen Psychiatry 2003;60(2):204-11. EDITORIAL SCIENS // 15

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