Antiagregantes plaquetarios en cardiopatía isquémica - Dr. Juan Pablo Costabel, Dra. Andreina Gil Ramirez
farmacología
farmacología cardiovascular 42 | Junio de 2018 conteniendo adenosindifosfato (ADP), adenosintrifosfato (ATP), tromboxano A2 (TxA2), serotonina y calcio. Finalmente, se produce la unión no covalente entre las subunidades de GP IIb y IIIa (GPIIb-IIIa) en la superficie plaquetaria y GP VI, cuya función es estabilizar su unión con el colágeno subendotelial y facilitar la adhesión con otras plaquetas. 3. El reclutamiento plaquetario ocurre mediante la unión de GP IIb-IIIa y fibrinógeno, generando puentes estables entre plaquetas. Esta interacción es potenciada por acumulación local de sustancias como el ADP, TxA2 y trombina. El TxA2 y el ADP liberado desde gránulos densos, que se une a receptores P2Y12 en la superficie plaquetaria, producen inhibición de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc), lo que facilita su activación a través del sistema de proteína G. A pesar de resultar un fenómeno complejo, existen mecanismos reguladores endógenos. El óxido nítrico (ON) producido por el endotelio, leucocitos y plaquetas, previene la activación plaquetaria a través del GMP cíclico de varias formas: aumenta la concentración de AMPc por inhibición de la fosfodiesterasa 3 (PDE-3), inhibe la activación de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) que activa la GP IIb-IIIa, produce la fosforilación del receptor de TxA2 e inhibe la liberación de gránulos intraplaquetarios. La prostaciclina, producida a partir de ácido araquidónico a través de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y prostaciclina sintasa, es vasodilatadora y reduce la activación plaquetaria manteniéndolas inactivas. Fisiología de la coagulación A través de la exposición del factor tisular (FIII) subendotelial por ruptura de placa se inicia la vía extrínseca de coagulación. El FIII produce activación del factor VII formando un complejo FIII-VIIa, que a su vez activa el factor X transformando protrombina a trombina. Esta enzima participa en la estabilización del trombo, uniéndose a receptores activados por proteasa (PAR) 1 y 4. Produce fibrina desde fibrinógeno, generando uniones irreversibles entre plaquetas y formando el coágulo. La trombina también produce activación plaquetaria al facilitar la secreción de gránulos densos y la activación de GP IIb-IIIa mediante el sistema de proteína G; lo que promueve la liberación de proteínas adhesivas y otros factores de coagulación. Además, participan otras moléculas, como el ligando CD40 que aumenta el estrés oxidativo local y disminuye la producción de ON. El efecto opuesto está mediado por anticoagulantes endógenos, como proteínas C y S, inhibidor del factor tisular y antitrombina III. La fibrinólisis se produce a través del plasminógeno, convertido a plasmina por activador tisular de plasminógeno (tPA) y generando productos de degradación de fibrina (PDF). Fisiología del accidente de placa La placa aterosclerótica es una enfermedad crónica de la pared arterial generada por la internalización de moléculas lipídicas en las células vasculares con disfunción endotelial concomitante. Se desarrollan con más frecuencia en bifurcaciones o curvaturas vasculares, donde el flujo sanguíneo es lento y turbulento, presentando bajo shear stress. Sin embargo, no todas las placas progresan o sufren lesiones a lo largo de su evolución. Se ha demostrado que la trombosis aguda ocurre en un 60- 70% posterior a la ruptura de placa, y con menos frecuencia por erosiones crónica en un 20-30%. Las características morfológicas que históricamente definieron su vulnerabilidad son la presencia de una capa fibrosa fina, un gran centro lipídico, hemorragias intraplaca y baja densidad de células de músculo liso con alta tasa de apoptosis inducida por macrófagos. Estas células presentan alta concentración de factor tisular en su interior, siendo el componente trombogénico más importante, al conformar el coágulo en sí y promover la migración de CML. Sin embargo, con el desarrollo de nuevas técnicas de imagen intraluminales (tomografía de coherencia óptica, ultrasonido intravascular) y con el seguimiento a largo plazo de pacientes con diagnóstico de placa vulnerable, se observó que la incidencia de SCA se asocia más con factores de riesgo protrombóticos que con su composición. El accidente de placa se inicia con mayor frecuencia con la activación del sistema simpático (esfuerzo físico, estrés emocional, ritmo circadiano de cortisol) y con liberación de catecolaminas. Esto genera vasoconstricción local, aumento de la frecuencia cardiaca y presión arterial, conllevando a la ruptura del sitio de unión de la placa con la capa íntima (shoulder) y generando exposición de FIII y posterior trombosis, como fue descripto previamente. Considerando la gran morbimortalidad relacionada con la aterosclerosis coronaria, el desarrollo de fármacos para modular la trombosis y promover a la estabilización de placas ha mejorado la calidad de vida y la supervivencia de pacientes. Farmacología de antiagregantes plaquetarios Antagonistas de la COX-1 El TxA2 actúa por vía paracrina potenciando el efecto de agregación plaquetaria. Se sintetiza a partir de ácido araquidónico, que se transforma en prostaglandina GS/H2 a través de la COX-1, y posteriormente a su forma final a través de la TxA2 sintasa. El ácido acetilsalicílico (AAS) fue el primer antiagregante plaquetario probado. Se une al residuo arginina-120 y acetila serina 529 de la COX-1 de forma completa y persistente, inhibiendo la síntesis plaquetaria de TxA2. Además, reduce la síntesis de prostaglandinas, interleucina 6, reduce la actividad de inhibidores de la ON sintasa endotelial; y tiene efecto fibrinolítico al interaccionar con neutrófilos y monocitos, y contribuir a la liberación de enzimas proteolíticas como catepsina G y elastasa. A dosis más altas produce inhibición de la COX-2 con efectos antiinflamatorios; sin embargo, esto trae efectos adversos cardiovasculares por inhibición de prostaglandina I2. La monoterapia con AAS está recomendada para preven- Editorial Sciens | 5
ción primaria de eventos en pacientes con alto riesgo cardiovascular, aunque evidencias cada vez más abundantes indican que podría ser mayor el riesgo hemorrágico que el beneficio clínico. En prevención secundaria, múltiples estudios y metaanálisis de grandes dimensiones demostraron que su uso sistemático reduce la mortalidad cardiovascular en un 15%, reinfarto y accidente cerebrovascular, con un claro beneficio neto. A pesar de sus efectos, el tratamiento con AAS no logra inhibir otras vías de agregación plaquetaria independientes de TxA2, por lo que su combinación con otros fármacos logra disminuir con mayor eficacia los fenómenos trombóticos. Como su efecto es dosis dependiente, se recomienda realizar una carga de 150-325 mg en pacientes con SCA, y posteriormente mantenimiento con 81-100 mg. Otros inhibidores de la COX-1 estudiados son el triflusal, que además inhibe la PDE, la movilización de calcio intracelular y estimula la producción de ON, sin efecto sobre la COX-2; y el terutrobán que actúa como antagonista del receptor del TxA2, todavía sin beneficio clínico demostrado. Receptor P2Y12 El ADP, liberado desde gránulos densos intraplaquetarios, se une a receptores P2Y en su superficie. Existen dos subtipos: el receptor P2Y1 se encuentra ligado a proteína Gq, produce activación de fosfolipasa beta, formando diacilglicerol, movilización del calcio intracelular y eventual activación de proteína quinasa C (PKC); mientras que el receptor P2Y12 inhibe la actividad de la adenilatociclasa y disminuye los niveles de AMPc a través del sistema de proteína Gi. Esto produce activación de PI3K y la GP IIb-IIIa, promueve la secreción de gránulos densos y libera sustancias proinflamatorias que estimulan la adherencia plaquetaria persistente. Las tienopiridinas son prodrogas que requieren activación por la vía de citocromo P450. El metabolito activo inhibe la unión de ADP con receptor P2Y12 de forma irreversible y, por ende, la agregación plaquetaria. La ticlopidina es una tienopiridina de primera generación que requiere un primer paso hepático con metabolismo por CYP4501A, por lo que presenta un inicio de efecto retardado en comparación con fármacos más novedosos: tarda 8 días en inhibir el 80% de la agregación plaquetaria. Además, se asocia con efectos adversos hematológicos y gastrointestinales severos, por lo que su uso está discontinuado. El clopidogrel es una tienopiridina de segunda generación, que se absorbe como prodroga y requiere su activación mediante la CYP2C19. El compuesto activo se une de forma covalente al residuo cisteína del receptor P2Y12, generando un cambio conformacional irreversible durante toda la vida de la plaqueta. También, reduce la expresión de sustancias proinflamatorias como el CD40 y la P-selectina. Tiene un inicio de acción a las 6 horas, y su efecto dura 5-7 días. Su eficacia en prevención secundaria está demostrada en estudios de grandes dimensiones (CURE, COMMIT, CLARI- TY-TIMI) en pacientes con SCA. Reduce eventos cardiovasculares mayores en un 20% en asociación con AAS, tanto en pacientes con angioplastias o trombolíticos. En monoterapia, en el estudio CAPRIE se demostró que el clopidogrel es más efectivo que AAS en reducción de eventos cardiovasculares a largo plazo, con similar perfil de seguridad. Considerando las características farmacodinámicas del clopidogrel, se recomienda una dosis de carga de 600 mg en contexto de SCA con angioplastia primaria (en pacientes de bajo riesgo hemorrágico), 300 mg si se decide estrategia fibrinolítica, y finalmente una dosis de mantenimiento de 75 mg. Dentro de las limitaciones del clopidogrel, su efecto presenta una gran variabilidad interindividual, habiendo un gran porcentaje de pacientes con resistencia por polimorfismos en las CYP2C19 y CYP3A4 que evolucionan con mayor incidencia de eventos cardiovasculares. Además, su efecto prolongado e irreversible requiere su suspensión hasta 7 días previos a un procedimiento invasivo. El prasugrel es una tienopiridina de segunda generación más novedosa, con una metabolización más eficiente y rápida a través de un solo paso por CYP3A4 y CYP2B6. Su acción inicia a los 30 minutos y dura 5-7 días de forma similar a clopidogrel, pero produciendo inhibición plaquetaria más rápida y potente, con menor variabilidad de respuesta. El principal estudio que demostró su superioridad ante clopidogrel fue el TRITON-TIMI 38, en el que su uso combinado con AAS redujo un 19% eventos cardiovasculares y 24% la incidencia de trombosis del stent en comparación con clopidogrel. Sin embargo, se evidenció un 32% más episodios de sangrado severo, sobre todo en pacientes mayores de 75 años, con bajo peso corporal y con ACV previo. Se recomienda una dosis de carga inicial de 60 mg y posterior mantenimiento de 30 mg diarios. El ticagrelor es una ciclopentiltriazolopirimidina que produce inhibición alostérica del receptor P2Y12: se une a un sitio diferente al de unión con ADP, inhibe su cambio conformacional y evita la agregación plaquetaria inducida por ADP. Se absorbe de forma activa con metabolismo hepático a través de la CYP3A4/5; con un inicio de acción rápida y duración de 8 a 12 horas. Produce otros efectos como la inhibición de la recaptación de adenosina, que genera vasodilatación coronaria, reduce mediadores proinflamatorios, posee efectos cronotrópico y dromotrópicos negativos y estimula las fibras vagales C pulmonares; presentando como efectos adversos disnea y pausas ventriculares. El estudio PLATO demostró que el ticagrelor en conjunto con AAS producen reducción de la mortalidad en un 20%, infarto no fatal y trombosis del stent, sin diferencias en eventos hemorrágicos fatales o severos. Su uso presenta un alto nivel de evidencia en pacientes con SCA, con una dosis de carga de 180 mg y posterior mantenimiento de 90 mg cada 12 horas. El cangrelor es un antagonista reversible de P2Y12, análogo de ATP con una vida media de 10 minutos y alto grado de inhibición plaquetaria (90%), siendo el único administrado por vía endovenosa. Se desactiva rápidamente por acción de 6 | Editorial Sciens
