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43 - LM Zieher - Abril 2007

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De la neurona a la mente: natura-nurtura en la conformación temprana del fenotipo conductual

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher rona, si ambas tienen la misma composición génica? Esto ocurre gracias a un proceso denominado “etiquetado epigenético”, un mecanismo evolutivamente conservado que consiste en agregar “marcas” químicas (modificaciones, agregados de grupos químicos) perdurables sobre la cromatina y que está involucrado en la diferenciación de una célula pluripotente (es decir, una célula madre con potencialidad de dar origen a las diferentes células del organismo) en una célula en particular. Esto significa que el agregado de grupos químicos sobre la cromatina de estas células pluripotentes va a determinar que una célula se transforme en hepatocito y otra en neurona. Este “etiquetado epigenético” de la cromatina, además de ser usado por las células en procesos de desarrollo y diferenciación (20, 23, 24), también es usado por el Sistema Nervioso para mediar procesos de plasticidad, memoria y cognición en general (20). La existencia del “silenciamiento génico”, el cual está mediado por proteínas que “reclutan” (es decir, inducen la activación) otras proteínas capaces de generar modificaciones epigenéticas, significa que, a pesar de poseer la misma “base de datos”, algunos genes van a estar activos y otros inactivos (o “silenciados”) en un determinado tipo celular, mientras que otros genes estarán activos o inactivos en otros tipos celulares. Esto permitiría la existencia de células genotípicamente idénticas que sean fenotípicamente diferentes (22, 23). En el SNC también los cambios epigenéticos son dinámicos. Por ejemplo, procesos como la formación de la memoria a largo plazo requieren de la participación de señales epigenéticas en la cromatina, que es una región “estable” desde el punto de vista químico, en la cual se pueden codificar cambios persistentes. Modificaciones de la estructura de la cromatina dependiente de experiencia La modificación epigenética de la cromatina involucra numerosos tipos de modificaciones químicas en las histonas, incluyendo la acetilación y la metilación, entre otras, las cuales modifican, a su vez, las interacciones entre el ADN y las histonas (los componentes de la cromatina), modulando la expresión génica. Dichas modificaciones pueden producirse en múltiples sitios, rodeando un determinado gen, generando el llamado “código de histonas” (21). Dicho código define un estado epigenético que determina que un gen esté “activado” o “silenciado”. Esto significa que, sumado al llamado “código genético” (23) existiría otro código, independiente de la secuencia del gen, que determinaría la apertura o cierre de la cromatina para exponer o no una determinada región del ADN y que, a diferencia del código genético, dependería del tipo y número de modificaciones químicas realizadas sobre el ADN y/o las histonas. La acetilación de histonas tiene como consecuencia la apertura de la cromatina, facilitando la transcripción del ADN (24). Por el contrario, la metilación genera un silenciamiento de una determinada región del genoma. Por ejemplo, un determinado aminoácido puede ser acetilado en la región de la cromatina que debe estar activa, pero puede ser metilado en regiones del genoma que deben ser silenciadas. El proceso se torna más complejo, ya que la modificación de histonas puede producirse en forma secundaria a la metilación del ADN (es decir, ocurriría primero la metilación y luego la acetilación). La metilación del ADN conduce a cambios en la estructura de la cromatina que disminuyen la transcripción, por interferir con las proteínas que “copian” el molde de ADN, impidiendo de esta manera que se unan físicamente a sus correspondientes elementos regulatorios y, finalmente, impidiendo que se sintetice la proteína correspondiente (21, 22, 23). A su vez, la metilación del ADN puede ocurrir simultáneamente a la des-acetilación para lograr silenciar una determinada región. Diferentes señales ambientales o cambios en el entorno son capaces de modificar el patrón de metilación del ADN, afectando de esta forma la producción de las correspondientes proteínas. De esta manera, se ponen en marcha vías que desencadenan procesos bioquímicos celulares, los cuales conducen a modificaciones en la cromatina, la abren y aumentan de este modo la accesibilidad del ADN a los agentes desmetilantes y acetilantes, para volver a permitir la expresión de estos genes o la cierran, impidiendo la transcripción. Estos mecanismos cooperativos crean una estructura cromatínica local que la hace accesible para copiar la información del ADN que servirá como molde para sintetizar la proteína correspondiente (21). Epigénesis cromatínica en las conductas maternantes Los efectos del cuidado materno neonatal temprano medido en conductas de aseo y cuidado de las crías (licking-grooming, LG) se deberían, en parte, a cambios en la expresión de un solo gen, el del receptor a glucocorticoides, el cual participa en el mecanismo de respuesta al estrés. Parece ser que una alta conducta maternante estimula la acetilación de histonas en el gen del receptor a glucocorticoides, aumentando su transcripción y síntesis de la correspondiente proteína, generando crías que poseen una menor respuesta al estrés cuando son adultas (20, 18 19). Por otro lado, los patrones de metilación del ADN en el gen del receptor a glucocorticoides, están relacionados con la calidad de cuidado materno: crías de madres con alta conducta maternante tienen menos sitios de metilación del ADN (menor “silenciamiento génico”) que las crías de madres con baja conducta maternante. Estos diferentes patrones de metilación producen crías que, cuando son adultas, tienen bajos niveles de ansiedad y estimulan la propia conducta maternante (transmisión transgeneracional). El resultado final se revierte cuando crías de madres de baja conducta maternante se ofrecen a madres de alta conducta maternante: se eliminan las influencias de las experiencias ambientales tempranas (es decir, lo que heredaron las crías de madres de baja conducta maternante) sobre las respuestas del eje HPA al estrés (18, 19), predominando lo “ambiental” sobre lo “genético”. ¿A qué obedecen los efectos del cuidado materno sobre la expresión de GR? Una modificación epigenética en una determinada secuencia del gen que codifica para el receptor a glucocorticoides aumentaría su transcripción, siempre y cuando el animal haya sido “bien cuidado” por su madre en su infancia. Lo interesante es que el efecto del cuidado materno se mantiene por toda la vida del animal (18, 19, 25). La metilación del ADN se establece en el período temprano del desarrollo embrionario y puede perderse por desmetilación 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:43, Abril 2007 pasiva cuando el entorno lo favorece. Las células piramidales CA3 en el hipocampo, por ejemplo, poseen receptores a glucocorticoides que quedarían programados para frenar las respuestas al estrés durante toda la vida de dichas neuronas en las ratas crías de madres con alto LG. Meaney y su grupo (18, 19, 26) encuentran que la metilación del gen que codifica para el receptor a glucocorticoides en el hipocampo es más alta en las crías de ratas madres con bajo LG que en las de alto LG. Si se entrecruzan las crías con las madres (es decir se ponen las crías hijas de madres con bajo LG bajo la crianza de madres con alto LG, y viceversa), se revierten las diferencias en la metilación, predominando el efecto de cuidado materno sobre la expresión del gen. ¿Pueden estos efectos ser revertidos? La infusión central de ratas adultas con un inhibidor de des-acetilación (es decir, un estimulador de la acetilación), incrementa la acetilación y la desmetilación del ADN, induciendo un aumento de transcripción del receptor a glucocorticoides en las crías de madres con bajo LG a niveles, comparables a los observados en las de alto LG, lo que se acompaña de una normalización de las respuestas al estrés agudo. La infusión de dicho inhibidor no tiene efecto, en cambio, en las crías de madres con alto LG (18). Esto significa que, cuando los genes son favorables y el entorno desfavorable, predomina lo genético; en cambio, cuando los genes son desfavorables y el ambiente favorable, predomina lo ambiental. Si se incrementa la metilación del ADN, se eliminan las diferencias entre las ratas adultas criadas por las madres de alto LG y las criadas por madres de bajo LG. ¿Cómo actúa el cuidado materno sobre la metilación del gen de GR? El efecto ocurre entre los días postnatales 1 y 6. Al día 20 de desarrollo embrionario de la rata (un día antes del nacimiento), el gen del receptor a glucocorticoides está completamente no metilado. Es un período hipo-respondente al estrés, con gran expresión del receptor y muy altas tasas de neurogénesis en el Sistema Nervioso Central (18). Al día P1, el gen aparece metilado en todas las posiciones, pero al día P6 sólo aparecen desmetiladas algunas posiciones de las crías de madres con alto LG. Este efecto perdura a lo largo de toda la vida. La desmetilación parece ocurrir vía activación de receptores serotonérgicos 5-HT 7 (18, 19). ¿Existe una plasticidad cromatínica dependiente de experiencia? El status epigenético del gen del receptor a glucocorticoides de las crías de madres con alto LG explica razonablemente bien los efectos maternos sobre la expresión de dicho gen en el hipocampo y de las respuestas al estrés de las crías, pero se trata de un solo promotor, en un solo gen, de una única región cerebral y, por ende, es solo una prueba de principio, por ahora sólo demostrada en roedores (18). Weaver demuestra en un reciente trabajo midiendo por micro-arreglos el nivel de transcripción en miles de genes que más de 900 de ellos resultan afectados en su transcripción en las crías como consecuencia de la conducta temprana de LG de sus madres. ¿Pueden los cambios epigenéticos ocurrir en la vida adulta? Las células poseen las maquinarias de metilación-desmetilación pero no se sabe aún si los cambios epigenéticos estables pueden ser modificados por alteraciones en la estructura cromatínica, como es la acetilación de la histona u otros procesos no acetilantes. Los cambios epigenéticos generados por la conducta maternante resultan en cambios adaptativos que se transmiten generacionalmente, lo que contribuiría en humanos a una transmisión familiar, de rasgos “de riesgo” o de resiliencia (capacidad de adaptarse al cambio). Estos cambios epigenéticos pueden ser procesos intermedios que impriman dinámicamente las experiencias del entorno (variable) sobre el genoma (fijo), resultando en alteraciones estables del fenotipo que conforman lo que Meaney designa como plasticidad de la cromatina dependiente del entorno (18, 19). El epigenoma resultante de una buena o deficiente conducta maternante en el período neonatal, aparenta ser mucho más estable que las alteraciones epigenéticas que pudieran originarse por las circunstancias variables del entorno en etapas ulteriores de la vida adulta (25). Conclusiones Las experiencias tempranamente vividas quedan “impresas” en la estructura de la cromatina, generando efectos plásticos que perduran durante toda la vida. Pero también las experiencias que se viven en etapas ulteriores son capaces de generar cambios en la expresión génica que guardan relación con los fenómenos de plasticidad, en particular la fijación de la memoria, el aprendizaje, la memoria emocional que fija las experiencias traumáticas o de signo positivo que ocurren durante la vida. Por ello, epigénesis y plasticidad son conformantes del fenotipo que, en su conjunto (fenoma), resulta de la interacción del bagaje genético (genoma) modelado o expresado por las experiencias generadas a partir de la interacción con el entorno ambiental cambiante que, en su conjunto, conforman el ambioma. La resultante de estos complejos procesos es la conducta adaptativa que permite no solo la adecuación del cerebro, la mente y el organismo al entorno variable, sino también la adaptación a las alteraciones creadas deliberadamente por el hombre en el entorno, lo que se designa como “exaptación”. EDITORIAL SCIENS // 15

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