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44 - RA Yunes - Junio 2007

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La depresión en la infancia y en la adolescencia. Segunda parte: Acción farmacológica, farmacocinética y farmacodinámica de las drogas

Dr. Roberto A.

Dr. Roberto A. Yunes Introducción Los niños y los adolescentes presentan particularidades farmacocinéticas diferentes de las de los adultos, y no por ser más pequeños requieren menores dosis. Por lo tanto, son dichos parámetros farmacocinéticos los que deberán ser tenidos muy en cuenta al momento de la prescripción para lograr la administración de una dosis adecuada que evite el desarrollo de concentraciones subterapéuticas que resulten en la falta de eficacia terapéutica del fármaco administrado. Vale decir que toda medicación psicotrópica administrada a niños y adolescentes, en primer lugar, debe administrarse y monitorizarse cuidadosamente. En segundo lugar, la dosis administrada en la población infanto juvenil no debe ser el resultado de una extrapolación directa a partir del peso corporal del adulto ya que, si bien los estudios de farmacocinética son limitados en esta franja etaria, las observaciones clínicas realizadas dan a entender que en este grupo etario se requieren dosis mayores y ajustadas al peso corporal. Parámetros farmacocinéticos Absorción La administración de un fármaco puede darse por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, rectal (por enema o supositorio) y transdermal. A menudo, se observa una absorción reducida cuando se administran drogas altamente polares, no-liposolubles y de gran tamaño molecular. El grado de ionización, determinado por el pK a de la droga y el pH del entorno son factores que pueden influir en la absorción. El epitelio gastrointestinal es más permeable a la forma noionizada porque, por lo regular, esta porción es liposoluble y favorece la absorción. El grado de ionización medicamentosa cambiará a medida que crece el pH, desde el estómago hacia la porción distal del intestino. Los factores principales que influyen en la absorción gastrointestinal son: la difusión (que depende del pH) y el tiempo de vaciamiento gástrico. Un tiempo de vaciamiento gástrico lento puede retardar la absorción de la droga y puede limitar esa tasa de absorción. Esta situación es así porque la mayor absorción de los fármacos ocurre en el intestino proximal que es la porción de intestino que posee la mayor superficie de absorción. De esta manera, podemos considerar que el aumento o la disminución de la motilidad intestinal y por ende del tiempo de tránsito intestinal puede facilitar o entorpecer la absorción de ciertas drogas. En la actualidad existen pocos datos respecto de los efectos de la edad sobre la absorción de los psicotrópicos. Por lo tanto, se replica lo que se hace en los adultos como variables que pueden alterar tanto la tasa como el alcance de la absorción medicamentosa. Sin embargo, es sabido que durante las etapas tempranas de la vida, la producción del ácido gástrico y la motilidad intestinal sufren cambios sustanciales, pero tienden a ser menos diferentes de los valores que se observen en el adulto, después del primer año de vida. Por lo tanto: - Una motilidad intestinal lenta pueden facilitar y prolongar la absorción de ciertas drogas. La presencia de un cuadro de constipación, causada o no por la droga prescripta, debe ser tenida muy en cuenta por la posibilidad de que se produzcan efectos tóxicos. - Una motilidad intestinal acelerada (por ejemplo, cuando aparece diarrea), por el contrario, produce una disminución en la absorción de una determinada droga y por ende se podrá evaluar la posible pérdida de su eficacia terapéutica. Los "picos" de concentración medicamentosa ocurren antes en el niño como resultado de una absorción más rápida. Si se considera que el pico de concentración ocurre cuando la tasa de absorción es igual a la tasa de eliminación y que en el niño la eliminación medicamentosa es más rápida, por lo tanto podemos concluir que a tasas de absorción idénticas tendremos el pico de concentración medicamentosa antes. Otra de las variables a considerar que intervienen en el proceso de absorción son los diferentes alimentos ingeridos y/o los líquidos utilizados como vehículo concomitante del fármaco prescripto, ya que estos pueden tener distintos valores de pH y por lo tanto, afectar la estabilidad de la droga o su absorción. Los productos de acción retardada (retard), creados para el adulto, es posible que no "funcionen" del mismo modo en el niño debido a las diferencias que existen entre ambos grupos etarios en el tiempo de tránsito gastrointestinal. Así, una droga que actúe en forma pareja durante las 24 horas, lisa y llanamente no "trabajará" del mismo modo en el niño, ya que su tiempo de tránsito gastrointestinal es menor en comparación con el del adulto. Esta situación permitirá que sólo una fracción de la droga sea absorbida y distribuida. Distribución y unión a proteínas Basándonos en gran medida en las investigaciones realizadas por los autores Vinks y Walson (23), podemos decir que una droga se distribuye en distintos compartimientos de los tejidos una vez que ésta ha sido absorbida, La distribución se produce desde el compartimiento plasmático hacia los tejidos y desde los tejidos hacia el compartimiento plasmático. Si bien la distribución de la droga no cesa nunca, finalmente se igualan las tasas de transferencia hacia y fuera de los tejidos (estado de equilibrio). Llamamos fase de distribución al período temporal previo a este estado de equilibrio. Existen drogas de eliminación lenta y otras de eliminación rápida. Hay un concepto erróneo, pero común, según el cual se puede pasar por alto la fase de distribución para drogas como el clonazepam cuya eliminación es lenta (es decir, tienen una larga vida media de eliminación). Dos factores importantes, que afectan la distribución, cambian sustancialmente durante el desarrollo y son: - La cantidad de grasa corporal. - La proporción relativa del total del agua corporal. El organismo infantil contiene más agua que el del adulto y, relativamente, su tejido adiposo es menor, lo cual puede tener un profundo impacto sobre la distribución de drogas y la acumulación de las drogas lipofílicas y los metabolitos. Para drogas altamente lipofílicas, tales como la mayoría de los neurolépticos y los antidepresivos, el volumen de distribución se ve sumamente afectado por la cantidad de grasa corporal. Su proporción está en el punto más alto en el primer año de vida, lo cual es seguido por una fase de disminución paulatina para finalmente volver a incrementarse en la pubertad. En distintas edades, niños y adolescentes tienen distintos grados de almacenamiento de grasa y, en general, tienden a 18 // EDITORIAL SCIENS

tener una proporción de grasa corporal menor de la que se encuentra en el adulto. Por ende, si se considera la administración de drogas lipofílicas, esperaríamos encontrar en los niños una mayor concentración plasmática que la que encontraríamos en los adultos. Pero se ha demostrado que, en realidad, el niño evidencia una menor concentración plasmática que la que evidenciaría el adulto en las mismas condiciones. Por lo tanto, otros mecanismos (por ejemplo, una mayor actividad metabólica en el niño) podrían explicar por qué es más baja la concentración plasmática de las drogas lipofílicas en el niño. En el niño, el volumen relativo de agua extracelular es alto pero tiende a disminuir con el crecimiento. El agua extracelular disminuye gradualmente de un: - 40 a un 50% del peso corporal, en el recién nacido. - 14 a un 20% entre los 10 y los 15 años de edad. El total de agua corporal disminuye rápidamente alrededor de un: - 85% del peso corporal, en un recién nacido de pretérmino. - 70%, aproximadamente, en el recién nacido de término. - 60%, aproximadamente, en el niño de un año de edad. - Los valores correspondientes al adulto se alcanzarán paulatinamente a los 12 años de edad. El porcentaje de agua intracelular permanece estable durante los primeros meses de vida hasta la adultez. Así, pues, es de esperar que las drogas que, primariamente, se distribuyen en el agua corporal (por ejemplo, el litio) tengan una concentración plasmática menor en la población pediátrica, con relación a la población adula, ya que en el niño, el volumen de distribución es mayor. La ligadura proteica es otra de las variables farmacocinéticas que se encuentran relacionadas con el efecto de una droga administrada ya que afecta la distribución de la misma. Tanto la cantidad de proteína disponible, como la afinidad que tiene determinada droga para ligarse a proteínas o a otros sustratos endógenos como exógenos son factores que pueden tener impacto sobre el volumen de distribución. Sólo la droga que no se liga y pasa por las membranas y se distribuye a los tejidos extravasculares, tiene efectos farmacológicos. La ligadura a proteínas difiere entre los pacientes pediátricos y los pacientes adultos. La albúmina es la principal proteína a la cual se ligan la mayoría de las drogas. Además, en una etapa temprana de la existencia, la concentración de esta proteína está directamente relacionada con la edad gestacional. Los niveles de albúmina aumentan con rapidez hasta alcanzar niveles adultos a fines del primer año de vida. Los compuestos ácidos y neutros se ligan primariamente a la albúmina. Asimismo, muchos de los compuestos básicos también se ligan a una proteína con poca capacidad para ligarse: la glicoproteína ácida alfa-1 (AAG). Esta proteína es de particular importancia ya que su concentración en suero crece en condiciones de estrés, inflamación y enfermedad maligna. En general, los cambios en la ligadura a proteína tienen sus más grandes efectos en aquellas drogas que se ligan altamente a proteínas de la sangre, o bien en aquellas drogas para las cuales la ligadura puede saturarse a concentraciones terapéuticas (por ejemplo, el ácido valproico). La propiedad que tiene una droga para ligarse depende de la presencia de otras drogas o metabolitos de drogas que compitan por la ligadura proteica, o bien a causa de enfermedades (por ejemplo, el deterioro hepático, la enfermedad renal, la desnutrición) que modifiquen la disponibilidad de proteínas (por ejemplo, la albúmina) en el compartimiento plasmático. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina son altamente ligantes a proteínas, como la albúmina y la AAG. Esta situación plantea la necesidad de tener que considerar la posible existencia de interacciones medicamentosas, por desplazamiento, cuando estas drogas son administradas en forma concomitante con drogas con alta capacidad de ligadura proteica. Sin embargo, como los ISRS sólo ligan débilmente a la AAG, parece ser que éste es el motivo por el cual los ISRS altamente ligantes no incrementan la fracción libre de otras drogas concomitantes, altamente ligantes. Las drogas ligadas a proteínas pueden estar disminuidas en niños de poca edad así como ciertos estados enfermizos pero, en general, no parece constituir (la unión a proteína) un factor evolutivo importante en niños de más edad ni en adolescentes. Finalmente, podemos concluir que los lactantes, los niños y los adolescentes no constituyen un grupo homogéneo en términos de pautas de distribución medicamentosa. Además, tales diferencias son pronunciadas al llegar a la pubertad por los cambios hormonales que influyen en el organismo. Metabolismo y excreción Todos los psicofármacos deben poseer un grado suficiente de liposolubilidad para poder ser absorbida oralmente y alcanzar una elevada distribución dentro del Sistema Nervioso Central (SNC). Sin embargo, para su adecuada eliminación, se requiere que el fármaco sea metabolizado o biotransformado en metabolitos más solubles en agua para lograr su apropiada excreción. Las enzimas comprometidas en esta biotransformación tienen su más alta concentración en el hígado pero, igualmente, están presentes en varios tejidos corporales tales como: el intestino delgado, los pulmones, los riñones y las glándulas suprarrenales. La mayoría de las drogas psicoactivas sufren un metabolismo intenso en el hígado aun cuando ciertas se excretan sin cambios (por ejemplo, el litio y el gabapentin). Los procesos metabólicos involucrados se clasifican en reacción de fase I o reacción de fase II. Sistema microsomal hepático citocromo P450 (CYP) Basándonos en los trabajos de investigación realizados por Osterheld y Flockhart, podemos observar que, al llegar al hígado, la droga pasa por dos fases: - Fase I: se produce la oxidorreducción e hidrólisis que permite oxigenar la molécula y romper la estructura química de la droga. En esta fase, las enzimas del citocromo P450 producen esta transformación. - Fase II: es la fase de conjugación de la droga con ácido glucurónico por medio de la uridin-difosfato-glucuroniltransferasa (UDPG). Algunas drogas, como el lorazepam, la lamotrigina y otras, no pasan por reacciones de fase I porque tienen un grupo oxidrilo y van directamente a la reacción fase II de conjugación. Las fases I y II son responsables del metabolismo de primer paso por lo cual muchas drogas psicotrópicas sufren la remoción de una fracción sustancial de ellas mismas, antes de penetrar en la circulación sistémica. EDITORIAL SCIENS // 19

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