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45 - E Yarri - Mayo 2019

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Quimioterapia y cardiotoxicidad: necesidad de un nuevo enfoque. Dr. E Ylarri

farmacología

farmacología cardiovascular 45 | Mayo de 2019 responsable de desenrollar los filamentos de ADN, durante la replicación, transcripción o recombinación. Cuando es inhibida por antraciclinas, lleva a ruptura del ADN y muerte del cardiomiocito. El mecanismo final parece ser la falta de efectos de la topoisomerasa sobre p53, un gen supresor tumoral que desempeña un papel importante en apoptosis y control del ciclo celular y sobre ciertos PPAR esenciales en la biogénesis de mitocondrias. Incluso la generación de ROS parece depender de la inhibición de Top2 por antraciclinas (1). Son interesantes algunos hechos como que la deleción de Top2 en ratas previene la cardiotoxicidad con antraciclinas (15). Esto ha llevado a estudiar (y demostrar) que los pacientes resistentes a antraciclinas en lo que respecta a cardiotoxicidad presentan menor expresión de Top2 medida por sus niveles leucocitarios, lo que puede ser útil para predecir toxicidad. Otros genes estudiados son los que determinan los niveles de hierro tisular. El aumento de éste (como en hemocromatosis) incrementa la incidencia de daño miocárdico por antraciclinas. También se han descriptos cambios en la función adrenérgica, adenilciclasa y manejo del calcio. La muerte de miocitos en un tejido de poca capacidad regenerativa como es el miocardio (lo que se mencionó que puede verse en biopsias luego de una dosis de antraciclina) puede llevar a un nivel de daño por dosis acumuladas que lleve a la activación de vías que favorezcan el remodelado, como en muchas formas de lesión cardíaca. Con antraciclina se ha descripto una toxicidad aguda, otra temprana y otra tardía. La aguda (durante el período que se administra el fármaco), suele ser reversible, transitoria, aunque cierto daño miocítico puede evolucionar hacia otras formas de toxicidad. La toxicidad temprana ocurre dentro del primer año y puede pasar inadvertida si no hay controles periódicos. Por su parte, la tardía ocurre años después de ese período (hasta 20). El comienzo es asintomático, diagnosticándose por evaluación de la función ventricular, aunque con el tiempo se constata la aparición de síntomas especialmente ante eventos desencadenantes. Adquiere la forma de miocardiopatía dilatada. Los factores predisponentes de toxicidad por antraciclinas son: dosis acumulada (mencionada más arriba), régimen de infusión, o cualquier factor de riesgo cardiovascular como enfermedad cardíaca previa, insuficiencia renal, hipertensión, uso concomitante de otros fármacos o radioterapia, edad > 65 años o pacientes pediátricos y factores genéticos. También el sexo femenino presenta mayor incidencia de toxicidad, probablemente por diferencias hormonales o de distribución de grasa. Terapias dirigidas La inhibición del HER2 (Receptor 2 del Factor de Crecimiento Epidérmico Humano, según sus siglas en inglés) con anticuerpos monoclonales o inhibidores de la tirosin kinasa mejoró el pronóstico de pacientes con cáncer de mama HER2 positivo u otros tumores cuando se asocia con otros quimioterápicos. La familia de estos receptores se encuentras distribuidos en múltiples órganos y sistemas y controlan diversas funciones celulares durante la formación de organelas y en la vida adulta. La activación de estos receptores forma dímeros, que activan los dominios de tirosin kinasa y señales como PI3K y MAPK (16), teniendo efectos oncogénicos cuando están activos, ya sea por amplificación genética, (cáncer de mama HER2 positivos), mutaciones u otros mecanismos en otros cánceres. Los HER2 están presentes en diversos tumores y también son responsables del desarrollo miocárdico, explicando la posibilidad de cardiotoxicidad cuando se utilizan inhibidores para tratar pacientes con cáncer y generando un nuevo posible blanco para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. El mecanismo de la cardiotoxicidad por inhibidores de HER2 incluye cambios estructurales y funcionales en las proteínas contráctiles y mitocondrias, pero raramente produce muerte celular lo que explica la reversibilidad potencial del daño. Algunos postulan que el trastuzumab actuaría como un modulador de la toxicidad de las antraciclinas cuando se administra luego de las mismas en un período de vulnerabilidad de los miocitos (17). El trastuzumab es generalmente bien tolerado, pero la incidencia de disfunción sistólica con el mismo es de 7 al 34% mientras que la insuficiencia cardíaca clínica es de 0 al 4%. Sin embargo, es discutida la real incidencia. Cuando se asocia con antraciclinas (uso concomitante o previo), la incidencia de desarrollo de disfunción sistólica es mucho más frecuente que con el quimioterápico solo (27 vs 8%), lo que ha llevado a usar esquemas secuenciales (no concurrencia de los fármacos) o sin antraciclinas con lo que se reduce mucho la incidencia de la complicación. Estas cifras corresponden a pacientes con cáncer de mama (generalmente jóvenes) y sin enfermedad cardíaca subyacente. El desarrollo de toxicidad en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular se desconoce, pero este hecho puede ser responsable de la frecuencia elevada de toxicidad de los registros. Algunos trabajos describen mayor frecuencia que otros, especialmente cuando se dan por 24 meses comparado con los regímenes de 12 meses (18), pero lo que parece claro es que la toxicidad es temprana, u ocurriendo durante la administración, reversible y sin toxicidad tardía por dosis acumulada como las antraciclinas (19). Los factores predisponentes de la toxicidad por trastuzumab son: exposición previa a antraciclinas, conto plazo ente los dos tratamientos, hipertensión arterial preexistente, deterioro de la fracción de eyección y edad avanzada. Otros fármacos La administración de ciclofosfamida puede desarrollar disfunción ventricular del 7 al 28% de los pacientes. Se desarrolla entre el primero y el décimo días de la administración y es dependiente de la dosis (mayor de 150 mg/kg). Otros factores de riesgo son la administración concomitante de antraciclinas, mitoxantrona y la radioterapia mediastínica. La ciclofosfamida causa lesión endotelial directa seguida de ex- EDITORIAL SCIENS // 11

travasación de metabolitos tóxicos que dañan los miocitos y generan hemorragia, edema intersticial, microembolias capilares y vasoespasmo coronario (20). Algunos inhibidores de la tiorosin kinasa como el lapatinib (cáncer de mama resistente) y sunitinib (tumores tiroideos, renales, etc.) han demostrado cardiotoxicidad en algunos casos, entre el 10 – 20%. La frecuencia con dasatinib (leucemia mieloide crónica) ha sido menor. Los casos suelen ser reversibles y no relacionados con la dosis. La incidencia de insuficiencia cardiaca con taxanos como el docetaxel es de entre 2 y 8%. Manejo de las complicaciones cardiovasculares de tratamientos antineoplásicos La intervención precoz adecuada, basada en un diagnóstico temprano, puede mejorar sustancialmente el pronóstico de la insuficiencia cardíaca por antineoplásicos, comparado que si se comienza el tratamiento meses después (21). Existen tres enfoques para reducir la cardiotoxicidad por antraciclinas: 1. Reducción de la potencia cardiotóxica, limitando la dosis final acumulada, infusión continua, formas liposomales de doxorubicina o congéneres menos cardiotóxicos (epirubicina o isarubicina). 2. Uso concomitante con agentes cardioprotectores (dexrazoxane). 3. Uso temprano de beta bloqueantes o inhibidores del SRAA. Sin ahondar en los aspectos específicos de tratamiento oncológico, la cardiotoxicidad es dependiente de los niveles plasmáticos de antraciclinas, mientras que la respuesta tumoral es dependiente del área bajo la curva de la misma. Esto significa que las dosis repetidas o la infusión continua puede reducir la toxicidad sin afectar la eficacia antineoplásica. Esto es cierto para sarcomas y linfomas, aunque no para la población pediátrica. Por su parte la encapsulación liposomal modifica la farmacocinética y la distribución. Esta forma de antraciclina no es capaz de distribuirse en órganos con uniones capilares estrechas como el corazón, y si en tumores donde los capilares presentan mayor permeabilidad. El uso de doxorubicina liposomal redujo la toxicidad clínica y subclínica, pero su alto costo restringe el uso. Actualmente solo está aprobado en cáncer ovárico, sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA y mieloma múltiple refractario. Se han intentado algunas modificaciones en la estructura básica de la antraciclina para lograr congéneres con diferentes propiedades farmacológicas y reducida cardiotoxicidad, como la epirubicina o idarubicina entre otras. Su utilización puede ofrecer ventajas, aunque usadas en contextos limitados (22). Diversos agentes se han estudiado con fines “cardioprotectores” en el uso de doxorubicina, pero sin lograr demostrarse eficacia en estudios que tuvieron en general pobre poder estadístico, como con N-acetilcisteina, verapamilo, coenzima Q, carvedilol, etcétera. Sí se demostró beneficio con dexrazoxane. Éste es un agente quelante del hierro, y se pensaba inicialmente que era el mecanismo por el cual protegía del daño miocárdico por antraciclinas. Sin embargo, otros quelantes no dan cardioprotección. El mecanismo del dexrazoxane es fijarse al Top2 cambiando su configuración y evitando la posibilidad de unirse a la molécula de antraciclina (Figura). Disminuyendo la cardiotoxicidad al menos un 50%. Aunque algunos estudios demuestran disminución de la eficacia antitumoral de antraciclinas por el dexrazoxane, no se han demostrado cambios en la mortalidad o progresión de tumores (23). También se ha demostrado importante eficacia en niños: los que reciben dexrazoxane presentan menos elevación de TnT y mejor FE en el largo plazo comparados con los que no la reciben (24). Concordante con que las mujeres son más susceptibles a la toxicidad por antraciclinas, lo que se ha mencionado más arriba, el dexrazoxane es más efectivo en evitar la caída de la FE en niñas que en varones. Actualmente está aprobado para el Ca de mama metastásico que requiere repetición de antraciclinas luego de haber recibido al menos 300 mg/kg. El uso de fármacos beta bloqueantes o inhibidores del SRAA se ha evaluado en diferentes trabajos, tanto en prevención primaria (pacientes sin cardiopatía a los que se comparan antraciclina sola o más el o los fármacos beta bloqueantes o iSRAA) como en prevención secundaria. Esta última es definida en forma diversa, ya sea considerando a pacientes que presentan elevación de TnT por antraciclinas o pacientes con alteraciones basales de la FE. Los primeros estudios no mostraron claramente eficacia, probablemente por muestras pequeñas o porque estos pacientes son excluidos habitualmente de los ensayos clínicos que evalúan mortalidad en insuficiencia cardíaca. Además, como se mencionó más arriba, la característica evolutiva de estos pacientes es distinta a los pacientes con miocardiopatía isquémico-necrótica o idiopática, por lo que no se puede extrapolar fácilmente los resultados a las guías. Sin embargo, hace ya varios años que se conoce el hecho de que comenzar tempranamente tratamiento con enalapril y carvedilol aumenta mucho la posibilidad de recuperación de la fracción de eyección, especialmente cuando el comienzo es dentro de los dos meses de tratamiento (64% de los pacientes recuperan la fracción de eyección) y casi sin posibilidad de recuperación cuando se hace luego de los 12 meses (25). Desde entonces se han publicado varios trabajos observacionales y ensayos clínicos que avalan este punto (prevención primaria), tanto para beta bloqueantes, inhibidores del SRAA (incluida espironolactona) (26, 27) y también estatinas (28) (Tabla 2). No obstante, sigue el problema de heterogeneidad en las definiciones, falta de conocimiento de la patología de base, resultados positivos, pero con mejorías relativamente bajas (en lo que hace a la fracción de eyección) y la falta de datos de seguimiento prolongado y pronóstico final. Por su parte la prevención secundaria (definida en forma diversa como se mencionó), implica como en la prevención primaria la búsqueda rutinaria de signos de “cardiotoxicidad” precoces en pacientes que recibieron quimioterapia, 12 // EDITORIAL SCIENS

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