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45 - RA Yunes - Agosto 2007

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La depresión en la infancia y en la adolescencia. Tercera parte: Tratamiento psicofarmacológico de la depresión infantil

Dr. Roberto A.

Dr. Roberto A. Yunes Introducción: Fases del tratamiento Comenzaremos por delinear las tres fases del tratamiento psicofarmacológico acordadas entre la American Academy of Children and Adolescent Psychiatry (AACAP) y la American Psychiatric Association (APA) en el año 2000, a saber: - la fase aguda, que dura aproximadamente de 6 a 12 semanas. - la fase de continuación, que suele durar de 4 a 12 meses. - la fase de mantenimiento, que suele durar un año o más. Es de notar que algunos autores, como Birmaher y Brent, plantean la necesidad de hacer la siguiente salvedad: “la mayoría de los estudios en niños y adolescentes, evalúan el tratamiento durante la fase aguda. No hay estudios controlados en las fases de continuación ni en la de mantenimiento. Por lo tanto, se extrapolaron las recomendaciones destinadas a tratamientos de continuación y mantenimientos de la literatura médica del adulto. Pero debe tenerse cuidado al adoptar esta medida porque es posible que el joven responda de modo distinto a las intervenciones de continuación y mantenimiento que, hasta ahora, sólo se han estudiado en los adultos aquejados de trastorno de depresión mayor” (1). Basándonos en el meta análisis realizado por Hazell y col, en este trabajo comenzaremos con la revisión de los fármacos Antidepresivos Tricíclicos (2). En segundo lugar, realizaremos una revisión de las nuevas moléculas, como los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS), en el tratamiento de niños y adolescentes con diagnóstico de depresión. Antidepresivos Tricíclicos Entre los numerosos estudios realizados, Hazell y colaboradores ofrecen un meta análisis de estudios randomizados con grupo control-placebo, realizados con Antidepresivos Tricíclicos en sujetos entre 6 y 18 años de edad con diagnóstico de depresión (2, 3). Se cita la discusión de Hazell y colaboradores (3): “Existen diversas teorías neurofarmacológicas posibles que explican por qué los Antidepresivos Tricíclicos no son eficaces para tratar la depresión en niños o adolescentes. En los niños, existe una maduración incompleta de los sistemas de los neurotransmisores… (es decir que) el sistema noradrenérgico no se desarrolla por completo hasta la adultez temprana”. Finalmente, en sus conclusiones, estos autores señalan: “(… despréndese de las investigaciones que) los fármacos tricíclicos no son útiles para tratar la depresión en los niños prepuberales” porque, como señalaban estos autores (2) “(… los estudios realizados sobre ensayos controlados habían) encontrado una respuesta al tratamiento…generalmente pequeña pero clínicamente no significativa (entre los tricíclicos y el placebo).” De modo que: “aunque los datos sugieren que los fármacos tricíclicos no son útiles para tratar la depresión en los niños prepuberales… pueden ser usados en adolescentes con depresión aunque es probable que los efectos al tratamiento sean moderados. Resulta tentador argumentar que los fármacos tricíclicos deben ser considerados como el tratamiento de segunda línea de la depresión en adolescentes, después del fracaso de otra farmacoterapia o psicoterapia” (2, 3). Sin embargo, otros autores como Birmaher, Ryan y colaboradores, plantean que: “el único ensayo que utilizó fármacos tricíclicos en este contexto no demostró pruebas de beneficio del tratamiento” (4). Además, resulta necesario tener en cuenta que este grupo de fármacos presentan la capacidad de producir efectos adversos a partir de su acción directa sobre los sistemas de neurotransmisión muscarínico y/o histaminérgico, dando origen a síntomas molestos como boca seca, visión borrosa y constipación. Finalmente, el uso de este grupo de fármacos en la población infanto juvenil puede dar origen a consecuencias mucho más graves: - el cambio de depresión a manía y pueden participar en la inducción del trastorno bipolar de ciclados rápidos (2, 3). - los riesgos de sobredosis, que pueden ser letales. - la cardiotoxicidad, la cual puede aparecer dentro del rango de dosis terapéutica. Con relación a este último punto, diversos investigadores han determinado la letalidad de la cardiotoxicidad en este grupo etario. Así, Kutcher señala la muerte súbita de niños producida por la muy conocida cardiotoxicidad de los Antidepresivos Tricíclicos, sobre todo de la desipramina y la imipramina, aunque no se conozca todavía cuál fue el factor desencadenante (5). Otros autores, como Andreasen y Black (6), señalan la necesidad de no sólo tener cuidado con los pacientes que presentan defectos en la conducción cardíaca sino también en los pacientes con diagnóstico de epilepsia. Por esta razón aconsejan que, de llevarse adelante un tratamiento con Antidepresivos Tricíclicos en niños y/o adolescentes, es imperativo que el psiquiatra cuente con el consentimiento informado, ratificado por escrito, de los padres o tutores. Finalmente, autores como Green, se encargan de ratificar los informes de muerte súbita en ocho niños y adolescentes que estaban tratados con Antidepresivos Tricíclicos (7). Por lo tanto, y en función de los estudios que se dispone en la actualidad en cuanto al uso de Antidepresivos Tricíclicos en niños y adolescentes, resulta imperativo proceder a la realización de un electrocardiograma (ECG) antes de instaurar la medicación y cada vez que se aumente la dosificación de la misma. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de la Serotonina (ISRS) Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) fueron introducidos en la práctica médica psiquiátrica del niño y el adolescente como drogas de mayor seguridad y con un perfil de menos efectos adversos, en el tratamiento de la depresión. A pesar de no haber sido aprobados para su uso entre niños y adolescentes por la Food and Drug Administration (FDA), esta situación no impidió su difusión y su utilización cada vez mayor en la práctica médica cotidiana (5, 7). El grupo de los ISRS se encuentra comprendido por las siguientes drogas: - los clorhidratos de fluoxetina, sertralina y paroxetina. - el bromhidrato de citalopram. - el maleato de fluvoxamina. La fluvoxamina, la sertralina y la fluoxetina han sido aprobadas por la FDA para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) en niños. En la actualidad, se ha autorizado la fluoxetina para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor (TDM), en pacientes mayores de 8 años de edad. Al respecto, algunos investigadores como Vitiello y Swedo, dicen: “que otros antidepresivos (paroxetina, citalopram, 30 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:45, Agosto 2007 venlafaxina –droga ésta estrechamente relacionada con los ISRS–) se recetan a los niños fuera de las indicaciones del folleto” (8). Paroxetina Tomaremos en consideración la paroxetina en su carácter de droga ya que, dentro de los ISRS, fue la que causó varios conflictos en cuanto a su perfil de efectos adversos. Algunos autores, como Green dice: “El clorhidrato de paroxetina, uno de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es la sal de clorhidrato de un componente de la fenilpiperazina. Su estructura química no está relacionada con la de otros ISRS ni de los antidepresivos actualmente en uso. Los estudios indican que su acción antidepresiva y su eficacia clínica en los siguientes trastornos: obsesivo-compulsivo, de pánico, y de ansiedad social están relacionadas con el hecho de ser un inhibidor selectivo de la recaptación de la serotonina neuronal sumamente potente. La paroxetina, por otra parte, sólo tiene un efecto muy débil sobre la recaptación neuronal de la norepinefrina y la dopamina. La paroxetina tiene poca afinidad con los siguientes receptores: muscarínicos, alfa-1 y alfa-2, beta-adrenérgicos, dopamínicos (D 2 ), 5HT 1 , 5HT 2 , e histamínicos” (7). Pese a que la FDA no reconoce a la paroxetina como apropiada para su uso en niños y adolescentes, muchos investigadores clínicos realizaron innumerables estudios de investigación con administración de paroxetina, los cuales han sido publicados como referencia en diferentes libros de psiquiatría infanto juvenil. Green, reseña varios estudios, con resultados favorables, desarrollados por diversos investigadores sobre la administración de paroxetina en el tratamiento de niños y adolescentes aquejados de: (7) a) Trastorno Depresivo Mayor (estudio de Rey Sánchez y Gutiérrez Casares; 1997). b) Trastorno Distímico (Nobile y colaboradores; 2000). c) Trastorno Obsesivo Compulsivo (Rosenberg y colaboradores; 1999). d) Trastorno de Ansiedad Social: Wagner y colaboradores luego de haber desarrollado un estudio multicéntrico, randomizado y a doble ciego en relación a la administración de paroxetina en niños y adolescentes con éste tipo de trastorno, concluyen que esta droga fue efectiva y bien tolerada (9). Sin embargo, otros autores se han encargado de investigar y ratificar la eficacia y tolerancia observada con la administración de este grupo de fármacos en la población infanto juvenil: - Geller y colaboradores: luego de haber realizado estudios con paroxetina versus placebo en el año 2001 y 2002, estos investigadores realizaron un meta análisis de ensayos psicofarmacológicos en pacientes pediátricos con diagnóstico de Trastorno Obsesivo Compulsivo pediátrico. Los resultados de este meta análisis dieron origen a la siguiente pregunta “¿Cuál ISRS es el más efectivo?”. La conclusión a la cual llegaron los autores fue que, de los doce estudios realizados (con un total de 1.044 participantes), los resultados mostraron una diferencia sumamente significativa entre la droga y el placebo. Uno solo de esos estudios no mostró un cambio significativo en el tratamiento. También se evidenció que la clomipramina resultó significativamente superior a los ISRS en eficacia terapéutica, si bien estos últimos no habían dejado de ser comparablemente efectivos (10, 11). - Courtney: publicó un meta análisis sobre la utilización de los ISRS y la venlafaxina en el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor en la población pediátrica. En este estudio, ellos llegan a la conclusión que los estudios publicados no brindan total confianza en cuanto a seguridad y eficacia de esas drogas. Estos autores consideran que esta situación se debería a fallas en la aplicación de las distintas metodologías al momento de diseñar los estudios de investigación (por ejemplo: el agrupar niños con adolescentes, el desarrollo de estudios con muestras demasiado pequeñas, etcétera). Por lo tanto, este autor canadiense recalca que las futuras investigaciones deberán observar una metodología mucho más rigurosa (12). - Gilbert y colaboradores: en el 2000 realizaron un estudio, mediante el empleo de Resonancia Magnética Nuclear (RMN), para medir y comparar los volúmenes talámicos de 21 sujetos que nunca habían tomado medicación psicotrópica y que habían presentado diagnóstico de Trastorno Obsesivo Compulsivo (TOC) según el DSM-IV. Se compararon 21 pacientes medicados con paroxetina, a razón de 10 a 60 mg/día, con un grupo control. Además del tratamiento psicofarmacológico, los pacientes recibieron terapia cognitiva-conductual, psicoterapia o terapia familiar (13, 14). Los hallazgos preliminares de esta investigación indicaron que los niños diagnosticados de TOC y que nunca habían sido medicados, presentaban alteraciones en el sistema serotonérgico causantes de un incremento en el volumen talámico. Estos hallazgos fueron corroborados ya que luego de un período de 12 semanas de tratamiento con paroxetina, se constató una notable reducción del volumen talámico acompañado de mejoras clínicas en la sintomatología obsesivo compulsiva. Por lo tanto, luego de los estudios realizados en este grupo etario, la falta de eficacia y el mayor perfil de efectos colaterales adversos (algunos de extrema severidad, como la cardiotoxicidad) de los Antidepresivos Tricíclicos, deja a los ISRS como los antidepresivos de elección en la población infanto juvenil. Actualización de los últimos sucesos acerca de los ISRS (eficacia, y efectos adversos) En 2003 surgen cuestionamientos en cuanto al uso de los ISRS en el tratamiento de la depresión en la infancia y la adolescencia. El Comité (británico) de Seguridad de los Medicamentos (CSM) emprendió una revisión sobre la eficacia y la seguridad de los ISRS en este grupo etario. A partir de ello, la Dirección General (británica) Reguladora de Medicamentos y Productos para la Salud (MHRA) emitió una declaración en la que contraindicaba el uso de todos los ISRS (salvo la fluoxetina) para el tratamiento de pacientes menores de 18 años con trastornos depresivos. Había existido una recomendación anterior del CMS (fechada en junio de 2003) donde se afirmaba que tanto la paroxetina como la venlafaxina quedaban contraindicadas para el tratamiento de este trastorno en la población infanto juvenil. Esta revisión del CMS surgió a raíz de la preocupación con respecto a la seguridad de los ISRS, por el posible incremento de conductas suicidas y por las graves reacciones que puedan aparecer (síndrome de abstinencia) por la suspensión del tratamiento. En los Estados Unidos aparecieron las mismas preocupaciones, EDITORIAL SCIENS // 31

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