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45 - RA Yunes - Agosto 2007

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La depresión en la infancia y en la adolescencia. Tercera parte: Tratamiento psicofarmacológico de la depresión infantil

Dr. Roberto A.

Dr. Roberto A. Yunes a 18 años de edad con diagnóstico de Trastornos Depresivo Mayor. En estos estudios se pudo observar que a las 8 semanas de tratamiento, los pacientes medicados con paroxetina habían respondido mejor que los que habían recibido placebo. Sin embargo, a pesar de esta aparente ventaja del tratamiento, la administración de paroxetina no mostró una reducción significativa de los síntomas depresivos. Es más, los pacientes medicados con paroxetina evidenciaron un mayor riesgo de padecer efectos adversos graves y de presentar ideación suicida o intento de suicidio. Como sucedió con los datos publicados, los ensayos sin publicar también ofrecieron pocas pruebas de la eficacia terapéutica de la paroxetina al final de 8 a 12 semanas de tratamiento, tanto para los síntomas depresivos como para la respuesta al tratamiento. Sin embargo, lo importante fue que en la revisión se observó que los hallazgos de los estudios sin publicar sí daban pruebas de un incremento significativo en el riesgo para el desarrollo de efectos adversos graves. Por lo tanto, y a partir de los datos no publicados sobre la paroxetina, se aprecia que los riesgos superan a las ventajas. Más aun, cuando se combinaron datos de ensayos tanto publicados como sin publicar, quedaron pocas pruebas a favor de la eficacia terapéutica de la paroxetina y, por el contrario, quedó presente el incremento del riesgo que esta presenta para el desarrollo de efectos adversos graves (incluido un pequeño riesgo potencial de ideación suicida o intentos de suicidio). Es así que, a partir de los datos obtenidos de las diversas investigaciones realizadas, se puede concluir que los riesgos son mayores que las ventajas, en relación al uso de paroxetina en la población infanto juvenil. Ensayos clínicos revisados para el uso de sertralina en niños y adolescentes En relación a la utilización de sertralina, se identificaron dos ensayos, randomizados y contra grupo control, que aportaron datos de 376 pacientes con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor, en una franja etaria de 6 a 17 años de edad. La sertralina resultó más efectiva que el placebo para suscitar respuesta al final de 10 semanas de tratamiento, pero causó poca mejoría en los síntomas depresivos promedio. No se comunicaron datos de remisión. Respecto de la seguridad, la mayoría de los pacientes tratados con sertralina informaron de efectos adversos y de intentos de suicidio o ideación suicida. Al no tener datos de estudios no publicados, el perfil riesgo/beneficio podría favorecer el uso de la sertralina. Pero si tomamos en conjunto la cuestión de la eficacia terapéutica a la luz de los datos de remisión sin publicar y el posible incremento en la ideación suicida y en los intentos de suicidio, el resultado en relación a la administración de sertralina se inclina hacia un balance riesgo/beneficio desfavorable. Ensayos clínicos revisados para el uso de citalopram en niños y adolescentes En relación a la utilización de citalopram, no se han identificado ensayos publicados que respondieran a los criterios de revisión mencionados. Sí, se encontraron datos de dos ensayos sin publicar, de 422 pacientes entre 7 y 18 años de edad con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor. Si bien, estos ensayos mostraron datos limitados en relación a la eficacia terapéutica del citalopram, además daban a entender que este ISRS no daba indicios de producir una disminución, clínicamente importante y significativa, de los síntomas depresivos al final de las 8 a 12 semanas de tratamiento. En términos de seguridad, estos estudios demostraron que el citalopram incrementó el riesgo de intento de suicidio y se lo vinculó con un pequeño incremento en el desarrollo de efectos adversos graves surgidos del tratamiento. Por lo tanto, se puede concluir que al no contar con buenas pruebas de su eficacia terapéutica, y al comprobar su potencialidad para incrementar el riesgo de suicidio, el balance riesgo/beneficio con relación a la administración de citalopram en este grupo etario resulta desfavorable. Ensayos clínicos revisados para el uso de venlafaxina en niños y adolescentes En relación a la utilización de venlafaxina, se identificó un pequeño ensayo randomizado sobre 40 pacientes de 8 a 18 años de edad con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor, dentro. En este ensayo publicado se pudo observar una no mejoría de los síntomas depresivos al final de las 6 semanas de tratamiento. También se pudo identificar otros dos ensayos, no publicados, cuyos resultados guardaban correlación con las pruebas publicadas. Estos dos ensayos realizados con venlafaxina, comprendieron 334 pacientes de 6 a 17 años de edad con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor. Los datos obtenidos demostraron una falta de mejoría clínica importante y significativa, en comparación al grupo placebo control, de los síntomas depresivos luego de un tratamiento de 8 semanas con venlafaxina. Más aun, se pudo observar que los pacientes que recibieron venlafaxina corrieron riesgo de suspender el tratamiento a causa de los efectos adversos desarrollados y a un mayor riesgo de efectos relacionados con el suicidio. Nuevamente, los datos sin publicar daban a entender un perfil riesgo/beneficio desfavorable para el uso de venlafaxina en este grupo etario. En síntesis, en primer lugar se puede concluir que el análisis de los datos contenidos en los dos ensayos publicados, en relación a la administración de fluoxetina, permiten determinar un perfil riesgo/beneficio favorable en cuanto al tratamiento de la depresión en niños y jóvenes. Al mismo tiempo los datos sin publicar, relativos a su seguridad, respaldan esta conclusión. En segundo lugar, los datos de los ensayos publicados en relación a la administración de paroxetina y de sertralina sugirieron que los perfiles riesgo/beneficio eran equívocos o débiles. Además, en ambos casos, al tomar en cuenta los datos no publicados, éstos indicaban que los riesgos de ambos ISRS sobrepasaban a los beneficios obtenidos. En tercer lugar, el análisis de los datos obtenidos en ensayos no publicados en relación a la administración de citalopram y de venlafaxina, también indicaron perfiles riesgo/beneficio desfavorables. Finalmente, es necesario señalar que los estudios comprendidos en el meta análisis realizado por Whittington y sus colaboradores (15): a) No incluyen en absoluto los trabajos realizados con fluvoxamina. b) No fueron diseñados para investigar el suicidio y, por lo tanto, no parecen tener el suficiente poder estadístico para detectar cual es el verdadero riesgo potencial de suicidio que existe ante el empleo de este grupo de psicofármacos en la población infanto juvenil. Por lo tanto, es necesario dejar en claro la necesidad que existe de desarrollar una mayor cantidad 34 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 7:45, Agosto 2007 de estudios especialmente diseñados para identificar el suicidio. En la actualidad la FDA se encuentra trabajando en la confección de directivas que permitirán a los investigadores emprender estudios más apropiados. Whittington y sus colaboradores concluyen expresando que: “De todas maneras, en vista del alto riesgo de suicidio en este grupo de niños y adolescentes, la simple posibilidad de que una droga pudiera incrementar tal riesgo –sin contar con una clara prueba de ventajas– debería, así lo pensamos, desaconsejar su uso” (15). Pese a que este concepto ha sido replicado por otros autores, en uno de sus artículos Möller dice: “Así como hace más de una década, la fluoxetina fue el primer ISRS introducido en el mercado; al poco tiempo, comenzó una discusión iniciada por Teicher y colaboradores, en 1990: se acusaba a esta droga de tener el potencial suficiente para inducir al suicidio” (17, 18). Sin embargo, esta acusación se sostenía en una serie de estudios de casos cuyas evidencias dejaron mucho que desear. Es así que los datos obtenidos en estas investigaciones fueron puestos en tela de juicios ya que, en la mayoría de los pacientes participantes la fluoxetina había sido administrada concomitantemente con otras drogas. Además, ninguno de estos trabajos de investigación (pese a contar con grupos control placebo) pudieron confirmar la hipótesis según la cual la fluoxetina incitaba al suicidio. ¿Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina no son seguros? En función de los datos hasta aquí revisados, los investigadores Vitiello y Swedo se preguntan: “¿Significa esto que, lisa y llanamente, los ISRS no son seguros? Como sucede con cualquier tratamiento, la seguridad de esas drogas constituye un concepto relativo que debe ser examinado, tomando en cuenta la gravedad del trastorno que se está tratando, por un lado y, por el otro, lo que se anticipa del tratamiento: sus riesgos y ventajas” (8). En este sentido, Möller considera que: “Realmente, no se sabe si ciertos mecanismos de acción farmacológicos –como ser la inhibición de la recaptación de la serotonina- están vinculados con algún riesgo en particular de inducción al suicidio. Ninguna de las evaluaciones meta analíticas que acabamos de mencionar pudo arrojar una indicación clara en este sentido. Aun teniendo en cuenta la sobreestimulación serotoninérgica (en especial, durante la fase final de dosificación de algún ISRS) y un incremento, asociado, de la tendencia a (…) producir agitación (akatisia), ninguna de esas evaluaciones pudo explicar un posible incremento de la tendencia al suicidio en casos individuales. Ahora bien, esto, obviamente, ocurre tan pocas veces que no logra sobresalir, estadísticamente hablando, en los grandes conjuntos de datos provenientes de estudios con grupo control placebo” (17). Desde fines de los años 80, la incorporación de los ISRS ha producido una clara mejoría por comparación con los Antidepresivos Tricíclicos porque presentan ventajas tales como: mejor tolerabilidad y mayor seguridad en casos de sobredosis. Con el correr de los años los ISRS fueron utilizados en la práctica clínica con pacientes infantiles, aunque no habían sido aprobados por la FDA. Sin embargo, es sabido que en la actualidad esta entidad ha aprobado la utilización de la fluvoxamina, la sertralina y la fluoxetina para el tratamiento del Trastorno Obsesivo Compulsivo en el niño; y la fluoxetina para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor en niños a partir de los ocho años de edad. Otros antidepresivos, como la paroxetina, el citalopram y la venlafaxina (droga ésta estrechamente relacionada con los ISRS) se recetan a los niños "fuera de las indicaciones del prospecto”. En este punto resulta sumamente necesario no olvidar que el Trastorno Obsesivo Compulsivo y el Trastorno Depresivo Mayor pueden llegar a causar enfermedades graves: muchas veces se hacen crónicas o se vuelven recurrentes, y pueden provocar un importante deterioro en el desempeño del individuo. En general, los niños que padecen de depresión muestran síntomas similares a los de los adultos; en algunos niños el trastorno sólo se manifiesta por irritabilidad, pérdida de peso o aislamiento social y el trastorno puede no ser detectado por el médico clínico. La prevalencia en la actualidad muestra que un 6% de los adolescentes cumple con los criterios requeridos para el diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor, y un 25% se ha visto afectado por este trastorno a fines de la adolescencia (2, 3, 4, 8, 15, 19, 20, 21). Además, la depresión es la principal causa de riesgo de suicidio siendo éste el tercer motivo de muerte entre los adolescentes en los EE.UU. y en Inglaterra (15). El uso creciente de antidepresivos en niños y jóvenes entre 10 y 19 años de edad se ha visto acompañado por una significativa disminución de la tasa de suicidio en esa población. Es así que por cada 1% de incremento en el uso de los ISRS entre adolescentes, hubo una disminución de 0,23 suicidios por 100.000 adolescentes, por año (8, 15). Si esto es así, quiere decir que el uso de los ISRS produjo una disminución de los suicidios juveniles, lo que nos estaría hablando de la importancia de esta medicación en la depresión en niños y adolescentes. Ahora bien, la posibilidad de que a través de todas estas investigaciones realizadas se pueda probar una relación causal (fuera positiva o negativa) entre suicidio y tratamiento con antidepresivos es muy difícil. El suicidio es un suceso relativamente escaso y se precisarían ensayos clínicos controlados, con miles de sujetos, para poder detectar el posible efecto adverso causado por el tratamiento y establecer su significancia estadísticas. Es así que en los ensayos clínicos pediátricos sobre la utilización de los ISRS en este grupo etario, nunca se comunicó suicidio alguno entre los más de 4.100 sujetos que participaron. En este punto podemos citar como ejemplo el estudio realizado en 2004 por Andrew C. León y colaboradores (22). Estos autores, frente a la situación planteada en cuanto a un posible vínculo entre ideación suicida e intento de suicidio y el uso de la paroxetina en una población de pacientes pediátricos, decidieron realizar un estudio de suicidas menores de 18 años de edad en la ciudad de Nueva York. Para ello se analizaron los 66 casos acontecidos entre los años 1993 y 1998, o sea los primeros seis años en que la paroxetina comenzó a utilizarse en los EE.UU. Se les realizó un examen toxicológico forense, a través de la búsqueda en suero de paroxetina u otro tipo de antidepresivos, a 58 (87,9%) de los 66 suicidas de manera tal que no existiera un intervalo superior a tres días entre la lesión suicida y la muerte. En este examen realizado, no se detectó paroxetina en la sangre de ninguno de los sujetos. Sin embargo, sí se detectó imipramina en dos cuerpos y fluoxetina en otros dos. Vale decir que ninguna de las autopsias arrojó datos positivos acerca de la EDITORIAL SCIENS // 35

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