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47 - F Vidal - Octubre 2007

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Actualización del tratamiento de la adicción a nicotina

Psicofarmacología

Psicofarmacología 7:47, Noviembre 2007 (6 ensayos, n = 3,622, OR 2.48, 95% CI, 1.62–3.80, P =< 0.0001). Otros eventos serios reportados fueron el desarrollo de shock séptico; de convulsiones, con un riesgo de aproximadamente 1/1.000 (< 0,1%) de sufrir una crisis convulsivas asociadas con el uso de bupropion; desordenes del sueño, ansiedad, exantema cutáneo, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson. El bupropion se encuentra contraindicado en personas con historia actual o previa de crisis convulsivas, con historia actual o previa de anorexia nerviosa o bulimia, antecedentes de trastorno bipolar, con tumores del sistema nervioso central (SNC), o en tratamiento con IMAO (el bupropion inhibe el isoenzima CYP2D6, por lo que disminuye el metabolismo y aumenta la toxicidad de IMAO A) y ritonavir, o si están realizando deshabituación alcohólica. Dentro del grupo de las contraindicaciónes relativas se mencionan las historias de traumatismo de cráneo (TEC), de accidente cerebrovascular (ACV), o en aquellos pacientes que se encuentren recibiendo fármacos que disminuyan el umbral convulsivo, como los antipsicóticos, los antidepresivos tricíclicos, los IRSS, los antiarrítmicos, los antihistamínicos H 1 , los opioides, la teofilina y las quinolonas. A. 2. 2. Vareniclina El tartrato de vareniclina fue desarrollado en 1997 a partir de la cytisina y se comporta como un agonista parcial de los receptores específicos α4β2 para acetilcolina ubicados en el sistema mesolímbico cerebral, quien tiene gran afinidad por la nicotina y promueve la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y zonas del área tegmentaria ventral (ATV) que generan sensaciones placenteras en los fumadores (efecto reforzador positivo). En estudios preclínicos se ha demostrado que la vareniclina tiene 20 veces más afinidad, que la nicotina, por los receptores nicotínicos colinérgicos α4β2; estimulando una liberación de dopamina equivalente al 40% del observado con la nicotina en el mismo receptor. Es decir, es una droga que presenta un efecto agonista parcial. Al combinar la administración de vareniclina con nicotina la respuesta en la liberación de dopamina es de 40% a 60% del observado con la administración de nicotina sola, es decir, un efecto antagonista. Vareniclina es un fármaco no nicotínico que estimula el área de recompensa del sistema mesolímbico (efecto agonista) del que depende el reforzamiento positivo de la conducta de fumar, disminuyendo el deseo imperioso de fumar y el SAN. Al mismo tiempo bloquea la respuesta del receptor en presencia de nicotina (efecto antagonista) disminuyendo el efecto de alivio o recompensa negativo. Se han publicado estudios que muestran la efectividad del tartrato de vareniclina en el tratamiento para dejar de fumar, donde es superior al bupropion y al placebo. En general la razón de probabilidad (razón de momios, RM) de mantenerse en abstinencia después de 12 meses de haber sido tratado con vareniclina es de 2.66 (IC95% 1.72-4.11). En una revisión sistemática reciente se evaluó a la vareniclina mediante un meta-análisis, y considerando cinco ensayos clínicos controlados, la RM acumulada para alcanzar abstinencia continua durante 12 meses comparando vareniclina contra placebo fue de 3.22 (IC95% 2.43-4.27). La RM acumulada comparando vareniclina contra bupropion fue de 1.66 (IC95% 1.28-2.16). En otra revisión sistemática se encontraron 4 estudios de vareniclina versus placebo a 1 año (total n = 2,528) y el OR fue 2.96 (95% CI, 2.12–4.12, P =< 0.0001) mientras que a los 3 meses el OR fue 3.75, (95% CI, 2.65–5.30, P =< 0.0001). Los efectos adversos reportados fueron: nausea (4 ensayos, n = 2,506, OR 3.17, 2.35–4.29, P =< 0.0001); flatulencias (2 ensayos, n = 1,323, OR 2.04, 95% CI, 1.16–3.57, P = 0.01); constipación (4 ensayos, n = 2,506, OR 2.57, 95% CI, 1.21–5.45, P =< 0.0001). Otros efectos adversos descriptos fueron: fibrilación auricular, neumonía, dolor de pecho y aumento de la presión sanguínea. Indicación y modo de utilización: debe indicarse en fumadores que hayan decidido dejar de fumar en el próximo mes. Se administra por vía oral. La dosis recomendada es de 1mg dos veces al día, luego de una titulación progresiva de la droga durante los primeros siete días, llegando a la dosis deseada al octavo día (el cual coincidirá con el primer día de abstinencia o día “D”). La titulación es para lograr la mejor tolerancia posible y la menor incidencia de náuseas, su principal efecto adverso. Dosis recomendada: • Primer día al tercero: 0,5 mg, una vez al día. • Cuarto día al séptimo: 0,5 mg, dos veces al día. • Octavo día (día "D") hasta completar 12 semanas: 1 mg, dos veces al día cada 12 horas (mañana y noche). • Pacientes que no puedan tolerar los efectos adversos, reducir la dosis de forma temporal o permanente a 0,5 mg dos veces al día. Como puede producir mareos y somnolencia, puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Un meta-análisis publicado reporta que vareniclina es el triple de efectivo que el placebo y que es superior al bupropion, pero estos estudios han sido realizados por la industria farmacéutica (dado que todos los ensayos clínicos hasta la fecha han sido financiados y manejados por Pfizer, el espesor del vareniclina). Cytisina: Precursor de vareniclina La cytisina fue descubierta en 1863 por Husemann and Marme, pero la estructura química fue recién descripta en 1930 Es un alcaloide de estructura similar a la nicotina y es un agonista del receptor nicotínico de acetilcolina que se extrae de las semillas y flores del Cytisus laburnum o “árbol de lluvia dorada”. Fue utilizado en América por los aborígenes durante cientos de años por sus efectos eméticos y purgantes en sus ritos y prácticas mágicas. Fue utilizado como antiasmático, antimigrañosos, para la constipación, neuralgia e insomnio y también como insecticida. Durante la 2ª guerra mundial las hojas del C. Laburnum anagyroides se usaron como sustitutos del tabaco. En 1955, una publicación sobre el C. laburnum, valoró el alcaloide como tratamiento para la dependencia del tabaco. En 1960 ya se utilizaba en Bulgaria en el tratamiento para dejar de fumar y en 1964 se comercializo (Tabex ® ). Stoyanov and Yanachkova en 1965 realizan el primer estudio. Jean-Francois Etter, de la universidad de Ginebra, Suiza, encuentra 10 estudios conducidos en Bulgaria, Alemania, Polonia y Rusia entre 1967 y 2005. En 1978, la industria identifica al cytisina como una sustancia con acción farmacológica muy similar a la nicotina. Polonia lo ha utilizado desde hace más de 40 años, hecho que no había sido notificado probablemente, por que no había información publicada en revistas científicas de lengua inglesa. En dosis tóxica produce disturbios gastrointestinales: como vómitos, que aparecen entre 45 minutos y 4 horas de la administración, puede agregarse incoordinación motora, temblores, debilidad, tics en la musculatura facial, midriasis, retención urinaria, convulsiones tónicoclónicas, y parálisis de los músculos respiratorios (todos síntomas de intoxicación con nicotina) Un meta-análisis de cystisina versus placebo presentó un OR 1.93 (95% (CI: 1.21–3.06) a las 8 semanas. En un estudio doble ciego a los 3-6 meses presentó un OR 1.83 (CI: 1.12–2.99), mientras que otro estudio doble ciego a los 2 años presentó un OR: 1.77 (CI: 1.29–2.43). La comparación de los tratamientos con diferente TSN después de 12 meses y los tratamientos con bupropion demostraron un OR: 1.99 (CI: 1.5–2.64) para los primeros y un OR: 2.06 (CI: 1.74–2.4) para el bupropion. La dosis diaria utilizada en los tratamientos de cesación es de 22,5 mg. EDITORIAL SCIENS // 33

Dra. Flavia Vidal Terapias combinadas Existe una limitada evidencia para recomendar de modo generalizado la utilización de TSN combinadas. Algunos estudios han demostrado que la utilización de parches y bupropion en forma combinada no ha aumentado significativamente la eficacia terapéutica al año. Por este motivo, sólo se recomienda en casos especiales como la presencia de un severo nivel de dependencia, de comorbilidades severas y de antecedentes de recaídas con la utilización de un solo fármaco. Además, se ha podido demostrar que la utilización de terapias combinadas incrementa los costos y limita la adherencia del paciente al tratamiento. Así, los estudios muestran que la utilización simultánea de 2 terapias sustitutivas presenta mayores tasas de abandono al año que la utilización de cualquiera de las 2 en formas aislada. La OR estimada para el uso de 2 productos combinados (frente al de uno sólo, no frente al placebo) es de 1,9. La guía americana recomienda el uso de la terapia combinada cuando no ha sido posible la abstinencia tras una farmacoterapia de primera línea. No se sabe aún a qué es debida esta mayor eficacia, si a la utilización de 2 modelos de administración (uno pasivo y otro a voluntad) o a si se obtienen mayores concentraciones plasmáticas de nicotina. De Segunda Línea B. 1. Antidepresivos: nortriptilina En la misma revisión que se realizó para la administración de bupropion, se encontraron ocho ensayos en los cuales se administró nortriptilina. Utilizada como único tratamiento farmacológico (4 ensayos, OR 2,34; IC del 95%: 1,61 a 3,41), la nortriptilina duplicó las probabilidades de abandonar el hábito de fumar. Sin embargo, no hay pruebas suficientes que demuestren que el agregado de nortriptilina al tratamiento con TSN proporcione un beneficio adicional a largo plazo. En base a esta revisión y de los datos disponibles, los cuales son pocos, la nortriptilina parece ser igualmente efectiva al tratamiento con TSN. Sin embargo, a pesar de que la nortriptilina es una droga que tiene la posibilidad de presentar efectos secundarios graves, en ninguno de estos pocos ensayos se ha observado el desarrollo de los mismos. B. 2. Clonidina La clonidina es un agonista alfa-2-adrenérgico empleado en el tratamiento de la hipertensión arterial y en el síndrome de abstinencia a opiáceos y alcohol. En 1982, Glassman demostró su eficacia en el tratamiento del tabaquismo. Los mecanismos por los que actúan la nicotina y la clonidina parecen ser diferentes. La clonidina es eficaz en el tratamiento de la irritabilidad y en la disminución del deseo urgente de fumar, mientras que la nicotina elimina el SAN. El efecto de la clonidina comienza a las 2-3 horas de su administración por vía transdérmica y a las 3-5 horas de su administración por vía oral. Covey y Glassman realizaron un meta-análisis con el fin de determinar la eficacia de la clonidina concluyendo que la abstinencia fue superior en los pacientes tratados con clonidina en relación a los que lo fueron con placebo (31 versus 21% con placebo) y que los sujetos a los que se administró clonidina en forma de parches transdérmicos tuvieron menos efectos secundarios. Por último, en otro meta-análisis realizado se encontraron seis ensayos con la utilización oral o transdérmica de clonidina, OR 1.89 (95% IC1.30 2.74) en los cuales se observó el desarrollo de sedación y de boca seca. Los efectos secundarios más frecuentemente observados son: la sequedad de boca, la sedación y la hipotensión. La dosis habitual empleada es muy variable, según el tipo de fumador y de su dependencia nicotínica. Generalmente, se prescriben dosis progresivamente decrecientes, comenzando con una dosis diaria de 100 ng/12 horas (la cual podrá modificarse según la evolución que presente el paciente), hasta completar al menos 2 semanas de tratamiento. Sin embargo, la clonidina es un fármaco que se deberá prescribir con precaución en los pacientes con insuficiencia coronaria o cerebrovascular, enfermedad de Raynaud, tromboangitis obliterante, síndrome depresivo, infarto agudo de miocardio, insuficiencia renal, diabetes y en pacientes en tratamiento con otros antihipertensivos. Finalmente, los estudios indican que los fumadores que más se beneficiarían del tratamiento con clonidina serían las mujeres fumadoras, con alta dependencia nicotínica, principalmente si sufren ansiedad e hiperirritabilidad. C. En estudios y/o no recomendados C.C. Antidepresivos Tricíclicos, Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina, Inhibidor de la Monoaminooxidasa, y venlafaxina • Doxepina. Antidepresivo tricíclico, cuyo mecanismo de acción no se sabe. La dosis habitual es de 50 mg cada 8 horas unas 3 semanas antes del cese, continuando con la misma dosis 4 semanas. Es eficaz para controlar los síntomas del SAN, y el craving. Sin embargo, se deberían realizar más estudios randomizados a doble ciego, para valorar las propiedades farmacológicas en cuanto a su poder ansiolítico y antidepresivo en los tratamientos para dejar de fumar. • Imipramina. Antidepresivo tricíclico que actúa directamente sobre la depresión, mejorando al mismo tiempo los síntomas somáticos derivados de la misma. La dosis es de 25 mg cada 8 horas durante 8 semanas. En los únicos ensayos clínicos que se han publicado a largo plazo, la imipramina no tuvo efecto alguno en el abandono del tabaco. • Fluoxetina. Antidepresivo inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS) empleado en el tratamiento del tabaquismo, siendo eficaz en fumadores con depresión, no así en los fumadores no depresivos en los que ayuda a controlar la ganancia de peso. Puede tener ligera utilidad en la deshabituación, pero los resultados no son consistentes. • Moclobemida. Antidepresivo que actúa sobre el sistema monoaminérgico cerebral mediante una inhibición selectiva y reversible de la enzima monoaminooxidasa A (MAO-A). Su uso se basa en el aumento de los niveles de la enzima MAO, observado en ocasiones durante la cesación, los cuales pueden desencadenar cuadros de depresión. La dosis es de 400 mg/día una semana antes del cese, 400 mg/día durante 4 semanas después del cese, y 200/mg día durante otras 4 semanas. Según el estudio de Berlín, la moclobemida demostró ser más eficaz que el placebo tanto a corto como a largo plazo. • Venlafaxina. Inhibidor de la recaptación de serotonina, noradrenalina y dopamina. No se encontraron diferencias significativas entre la venlafaxina y el placebo después de 10 semanas de tratamiento, encontrándose a los 12 meses una tasa de abstinencia del 25% y del 20%, respectivamente. Finalmente, se pudo constatar la existencia de seis ensayos con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (cuatro con fluoxetina, uno con sertralina y otro con paroxetina), de los cuales ninguno demostró efectos significativos a largo plazo, y no hubo pruebas de un beneficio significativo cuando se agruparon los resultados. También se pudo constatar la existencia de un ensayo con el inhibidor de la monoaminooxidasa A (moclobemida) y uno con la administración de venlafaxina, de los cuales ninguno detectó un beneficio a largo plazo significativo. C.D. Terapias con agonistas/antagonistas de los receptores nicotínicos Los tratamientos con fármacos agonistas o antagonistas de la 34 // EDITORIAL SCIENS

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