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47 - F Vidal - Octubre 2007

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Actualización del tratamiento de la adicción a nicotina

Psicofarmacología

Psicofarmacología 7:47, Noviembre 2007 nicotina se estudiaron como posibles alternativas, basándose en los principios básicos del tratamiento en la dependencia a opioides. Se consideró que la administración de fármacos capaces de bloquear los efectos reforzadores positivos del consumo de nicotina favorecería la cesación Entre estos fármacos se destacan: C. D. 1. Lobelina (agonista de los receptores nicotínicos) Es un alcaloide natural con capacidad para estimular los receptores nicotínicos ganglionares (es un agonista nicotínico parcial que se une débil y competitivamente a los receptores de la nicotina). En España está autorizado para cesación, en una dosis de 2-4 mg/8 horas administradas junto con las comidas. La duración usual del tratamiento es de 10 días. La lobelina puede provocar dependencia y las reacciones adversas más frecuentes son las náuseas, los vómitos, la tos, el temblor, la cefalea y los mareos. En los años sesenta se hizo muy popular su utilización en forma de tabletas, pastillas, chicles e inyecciones. La forma de sulfato de lobelina demostró calmar la necesidad de nicotina, ayudando así al fumador a dejar de desearla. Sin embargo, a pesar de que los estudios realizados hasta la fecha no presentan evidencias que demuestren que la lobelina pueda ayudar en la cesación de tabaco y que su eficacia sea mayor a la del placebo, se sigue utilizando como ayuda para dejar de fumar. C. D. 2. Mecamilamina (antagonista de los receptores nicotínicos) Es un antagonista de los receptores de nicotina cuyo efecto parece ser análogo al uso de naloxona en el tratamiento del abuso a opioides. Luego de ser estudiada por Tennan, éste la utilizó junto al consejo médico logrando una disminución del deseo de fumar, y una abstinencias a las 2 semanas de un 50%. Hay trabajos que han combinado la mecamilamina con TSN (parches de nicotina), observándose una eficacia significativa, en 48 individuos voluntarios (abstinencia al año 37.5% versus 4.2%). Sin embargo, este resultado requiere la confirmación de estudios prolongados antes de otorgarle aplicación cínica. Los efectos adversos son debidos al bloqueo ganglionar que esta produce: calambres abdominales, estreñimiento y retención urinaria. También existe el riesgo de que este antagonista, al bloquear los efectos de la nicotina, precipite la aparición del SAN. Rose y Levin creen que bajas dosis de mecamilamina combinadas con TSN pueden tener un efecto sinérgico. La nicotina y la mecamilamina ocuparían el receptor, atenuando el deseo de fumar y los SAN. C. E. Otros tratamientos no nicotíncos C. E. 1. Antagonistas de los opioides La naltrexona es un fármaco de acción prolongada que diminuye los efectos de los opioides como la heroína y la morfina, y podría ayudar con la adicción a la nicotina al bloquear algunos de los efectos gratificantes del tabaquismo. Una revisión sistemática halló que no existen pruebas suficientes en mostrar el efecto de los antagonistas de los opioides, como la naltrexona, en los tratamientos para dejar de fumar. Se incluyeron cuatro ensayos en el meta-análisis. Ninguno de los cuatro ensayos detectó una diferencia significativa en las tasas de abandono del hábito de fumar, entre la naltrexona y el placebo. Aún no están muy claros los efectos de algunos antagonistas de los opioides sobre los síntomas de abstinencia y sus efectos placenteros. C. E. 2. Beta bloqueantes El sistema noradrenérgico puede mediar algunos de los efectos de la nicotina y los SAN. En un estudio cruzado doble ciego controlados con placebo se evaluaron los efectos del labetalol, bloqueante de los receptores adrenérgicos α y β, en cinco mujeres y cuatro hombres fumadores. Éstos fueron tratados con dosis de 100 o 200 mg de labetalol o placebo en cada una de las tres sesiones experimentales. Dos horas después de indicado el tratamiento, recibieron una inyección intravenosa de 15 μg/kg de nicotina. La nicotina produjo un aumento de la frecuencia cardíaca que fue atenuada con la dosis más alta de labetalol. La atenuación de los síntomas de abstinencia del tabaco después de la administración intravenosa de nicotina fue significativamente mayor con la dosis alta del labetalol, en comparación con el placebo. Por lo tanto, estos resultados apoyan la propuesta del rol de los receptores adrenérgicos en los síntomas de abstinencia de nicotina. Sin embargo, se necesitan más estudios para confirmar la utilidad de los bloqueantes adrenérgicos, en combinación con las terapias de reemplazo de nicotina, para dejar de fumar. C. E. 3. Clorhidrato de buspirona Es un ansiolítico no benzodiazepínico. Su eficacia terapéutica se basa en el hecho de que muchos de los pacientes fuman para tranquilizarse, siendo además un fármaco que tiene bajo poder adictivo y posee pocos efectos adversos. El tratamiento debe comenzar 3 semanas antes del cese. La dosis es de 5 mg cada 8 horas durante una semana para seguir con 10 mg cada 8 horas durante 3 semanas. Sin embargo, se han publicado estudios muy diversos y hasta contradictorios en cuanto a su eficacia en el tratamiento del tabaquismo. Por lo tanto podemos concluir, en principio, que no está justificado su empleo como droga de primera línea. C. E. 4. Estimulantes de las vías aéreas superiores Rose y Levine demostraron la presencia de receptores en la boca y en la garganta que, al ser estimulados por el humo del tabaco, podían contribuir en el proceso de adicción. En base a este hallazgo, se han propuesto diferentes sustancias inhaladas con capacidad para irritar estos receptores con la finalidad del cese del tabaquismo. C. E. 4. 1. Inhaladores con ácido cítrico: Westman comparó la utilización de inhaladores de ácido cítrico junto con parches de nicotina frente a inhaladores de lactosa con parches durante 10 semanas, obteniendo a 2 meses de seguimiento índices de abstinencia significativamente mayores con los inhaladores de ácido cítrico. C. E. 4. 2. Inhaladores de ácido ascórbico: Levín demostró mayor eficacia a las tres semanas, si se asociaba al tratamiento farmacológico para la cesación la administración de inhaladores de ácido ascórbico. C. E. 4. 3. Inhaladores de extracto de pimienta negra: Rose demostró, a las 12 horas del cese del tabaquismo, que quienes utilizaban inhaladores de extractos de pimienta negra presentaban menor intensidad del SAN. C. E. 5. Rimonabant El rimonabant es un antagonista selectivo de los receptores canabinoides tipo 1 (CB 1 ) del sistema endocanabinoide. De esta manera, es que podría utilizarse como estrategia terapéutica y para reducir la ganancia de peso durante el proceso de dejar de fumar.El sistema endocanabinoide modula la neurotransmisión sináptica central y periférica y forma parte de vías cerebrales relacionadas con conductas adictivas, y la regulación central del peso. La administración simultánea de cantidades por debajo del umbral de agonistas canabinoides junto a nicotina produce efectos similares a la recompensa y placer observados en el reforzamiento positivo de la conducta de fumar. Por otro lado, se ha demostrado que el uso crónico de nicotina aumenta los valores de endocanabinoides en la región mesolímbica del cerebro, y que en los modelos animales con abuso de nicotina el sistema endocanabinoide se encuentra activado. Los resultados de estudios de fase 3 demostraron que el rimonabant tiene eficacia en el tratamiento de la obesidad, y previene el aumento de peso que sigue al abandono del tabaco. Además, EDITORIAL SCIENS // 35

Dra. Flavia Vidal los estudios preclínicos sugieren que el rimonabant reduce el recambio de dopamina en el núcleo accumbens y disminuye la conducta de búsqueda de nicotina en modelos animales. En un meta-análisis se encontraron tres ensayos con 1.567 fumadores y 1.661 que abandonaron el hábito de fumar. Al año el OR de abandono con 20 mg de rimonabant fue de 1.61 (95% CI, 1.12 a 2.30). También se pudo observar que no hubo beneficios significativos con la administración de dosis de 5 mg de rimonabant. Los efectos adversos descriptos fueron nauseas e infecciones de las vías aéreas superiores. Finalmente, se observó que la ganancia de peso fue menor con dosis de 20 mg comparado a dosis de 5 mg o el uso de placebo. Hasta el momento los resultados no han sido concluyentes. Por lo tanto, su empleo como medicamento para el tratamiento del tabaquismo aún no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration (FDA). C. E. 6. Vacuna El empleo de vacunas o de moléculas inmunomoduladoras reduciría el recambio de dopamina del sistema mesolímbico cerebral, específicamente en el núcleo accumbens, disminuyendo la conducta de búsqueda de nicotina. Se formarían anticuerpos contra un conjugado proteínico que contiene nicotina (se le adiciona un antígeno) ya que esta molécula per se es muy pequeña para ser reconocida por el sistema inmune; así es reconocido por el sistema antígeno-anticuerpo. La presencia de los anticuerpos limitaría la cantidad de nicotina que penetra en el cerebro, con lo cual disminuiría la respuesta psicofarmacológica a la nicotina. Sin embargo, es necesario dejar en claro que las vacunas aún se encuentran en proceso de estudio. C. E. 7. Metoxalen Funciona reduciendo la actividad de la enzima CYP2A6 que desdobla la nicotina. Los metabolizadores lentos de nicotina tienden a no hacer tanta dependencia de nicotina como los metabolizadores rápidos. La enzima CYP2A6 estaría genéticamente determinada y es heredable. De esta manera, el metoxalen produce una reducción del fumar y un aumento de los efectos del TRN si bien aún no está aprobada su utilización en el tratamiento del tabaquismo. C. E. 8. Selegilina Es un inhibidor selectivo de la enzima monoaminooxidasa B (IMAO-B). Se están realizando tratamientos donde la abstinencias al cabo de un año son similares a las obtenidas con la administración de sustitutivos nicotínicos. El tratamiento tiene 40 días de duración, con dosis de 10 mg/día, reduciéndolo a la mitad en las últimas dos semanas. Su utilización aún esta en estudio. C. E. 9. Cimetidina Es un agonista de los receptores histaminérgicos H 2 , los que disminuyen la eliminación de nicotina un 30% e incrementa los niveles de nicotinemia tras su perfusión intravenosa. De esta manera, los resultados obtenidos no avalan su utilización en el cese del tabaquismo. C. E. 10. Farmacoterapia aversiva o efecto Antabús • Acetato de plata: se basa en la utilización de sustancias que provoquen en el individuo sensaciones desagradables cuando combinan su uso con el consumo de tabaco. El acetato de plata en forma de aerosol, chicles y píldoras, al ponerse en contacto con el humo del cigarrillo produce sales argénticas muy desagradables. De esta manera, el acetato de plata demostró poseer un efecto antitabaco a corto plazo indicándose especialmente en fumadores con baja dependencia a la nicotina. La forma más utilizada han sido los chicles, administrados ad libitum, los cuales provocaban efectos irritativos en la mucosa bucal, así como una sensación de gran sequedad en la boca. Todo esto hacía que los fumadores refiriesen tener una sensación de rechazo hacia los cigarrillos. Finalmente, ninguna de las presentaciones ha demostrado ser eficaz y aún no hay suficiente evidencia para poder recomendar el empleo de acetato de plata como tratamiento del tabaquismo. C. E. 11. Otros tratamientos no nicotínicos en proceso de investigación Actualmente se están estudiando las posibilidades terapéuticas en la deshabituación tabáquica de diversas sustancias como el bicarbonato sódico, la D-fenfluramina (supresor del apetito), o el kinuretano pero aún no se dispone de resultados que avalen su utilización con esta indicación. C. E. 12. Acupuntura y tratamientos relacionados La acupuntura es un tratamiento tradicional chino que generalmente usa agujas para estimular puntos específicos del cuerpo. La acupuntura se usa con la intención de reducir los SAN. Los tratamientos relacionados incluyen la acupresión, el tratamiento con láser y la estimulación eléctrica. Una revisión sistemática, donde por randomización se seleccionaron 24 ensayos que comparaban la acupuntura activa con la acupuntura simulada (mediante agujas en otros lugares del cuerpo no considerados útiles) o con otros tratamientos relacionados, no demostró evidencia alguna de que la acupuntura activa o las técnicas relacionadas aumentaran el número de personas que consiguieron dejar de fumar. C. E. 13. Intervenciones no recomendadas para el tratamiento Un panel constituido por expertos desaconseja los tratamientos que no están respaldados por evidencia científica. De esta manera se desaconseja el uso de: ansiolíticos (diazepam, meprobamato, metoprolol, oxprenolol y buspirona), antagonista nicotínico (mecamilamina), opioides (naltrexona), acetato de plata, agonista parcial nicotínico (lobelina), terapias aversivas, acupuntura, láser terapia o electroestimulación. En un ensayo clínico posterior al meta-análisis antes citado reporta tasas de cesación con auriculoterapia que duplican al placebo. Estos datos deben ser aún confirmados por otros estudios. La hipnoterapia y otros antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina, como la sertralina, la fluoxetina y la paroxetina, han demostrado ser ineficaces. El diazepam es una benzodiazepina de acción larga, cuyo uso en el tratamiento del tabaquismo se basa en el hecho de que muchos pacientes fuman para tranquilizarse. El diazepam parece reducir los síntomas del SAN pero en un ensayo clínico a largo plazo, realizado por Hughes en 1994, no se demostró la existencia de un aumento de las tasas de abstinencia nicotínica con su uso. Por otro lado, no es recomendable el uso de ansiolíticos benzodiazepínicos en la eliminación del SAN debido al potencial que estas tienen para provocar dependencia tanto física como psíquica. El alprazolam, también es un ansiolítico benzodiazepínico con una actividad específica en las crisis de angustia. No está indicado en la deshabituación tabáquica. El ondansetron es un antagonista de los receptores 5-HT 3 . Si bien presenta propiedades ansiolíticas, se ha demostrado que no es efectivo en la deshabituación tabáquica. Conclusiones Actualmente existen tratamientos eficaces de la adicción a la nicotina. Las mayores tasas de éxito se consiguen utilizando programas multicomponentes, que combinan tratamientos farmacológicos (en lo posible de primera línea) y psicológico-conductuales. Los fármacos son solo herramientas para conseguir un cambio de conducta; pero solo la facilitan, no la ocasionan. Dada la evidencia existente, se debería recomendar el uso de tratamientos farmacológicos a todas las personas que desean dejar de fumar. Tanto la TSN (en sus diversas modalidades) como el bupropion y la vareniclina son en la actualidad los fármacos de primera línea. Finalmente, es necesario dejar en claro que la mayor eficacia de 36 // EDITORIAL SCIENS

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