Receptores nicotínicos y tabaquismo: una trampa evolutiva
Psicofarmacología
Psicofarmacología 7:47, Noviembre2007 Introducción De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la adicción al tabaco es un problema global que afecta a un tercio de la población. Aproximadamente la mitad de la población fumadora muere por enfermedades asociadas con ese hábito. El tabaquismo es una adicción muy difícil de dejar y la evidencia recolectada de muchos tipos de estudios apunta al alcaloide nicotina como la principal sustancia psicoactiva presente en el tabaco. No tenemos un entendimiento completo a nivel neuroquímico de por qué la nicotina promueve la adicción. A pesar de que las causas de la enorme difusión de esta adicción son mucho más complejas, todo se basa en la disrupción que provoca la nicotina en el sistema nervioso central a través de la modulación de un tipo específico de proteína (1), los receptores nicotínicos de la acetilcolina (nAChR). Estos receptores son macromoléculas presentes en el sistema nervioso central (SNC). Son canales iónicos ubicados en las neuronas, que intervienen en la transmisión de los impulsos nerviosos en el cerebro, regulándolos, y que se activan por la acción de su "ligando" o "agonista" natural, la acetilcolina, o la propia nicotina (2). La función normal de estos receptores no es la de generar el placer que ciertamente, y en diferentes formas, proporcionan los mismos. Como se dijo, los nAChRs tienen una función reguladora, moduladora en el SNC, de los impulsos nerviosos mediados por otros receptores como los de glutamato o dopamina. Además de ser clave en la adicción al tabaco, estos receptores están involucrados en muchos otros tipos de enfermedades y son blanco de numerosos fármacos (3,4). El receptor nicotínico posee una estructura pentamérica (2), es decir, esta formada por cinco subunidades proteicas que a su vez son homologas entre sí (Figura 1a). Esto quiere decir que, si bien cada una de las cinco subunidades pueden en principio ser diferentes (por estar codificadas por diferentes genes), son muy similares en su composición y secuencia de aminoácidos, y también estructuralmente, ya que todas tienen un origen evolutivo común. Se conocen varios tipos de subunidades en el SNC que se clasifican en dos grupos, α y β. Las unidades α son las que poseen la parte principal del sitio a donde se une la acetilcolina o la nicotina. Descriptas hay siete subunidades α (α2-α8) y tres β (β2-β4). En los vertebrados, los nAChR también median la transmisión neuromuscular y en este caso tiene la composición (α1) 2 β1γδ, es decir con dos subunidades α1. Asimismo se conocen dos tipos más, el α9 y α10, que se localizan en la cóclea. Por la FIGURA 1 Esquema de la estructura de los receptores nicotínicos de la acetilcolina A. Representación de la estructura pentamérica del receptor α4β2. Las dos subunidades α se encuentran separadas por una β. En el sentido opuesto al de las agujas del reloj se encuentra en las subunidades α el sitio de unión del agonista (acetilcolina o nicotina). Las subunidades β adyacentes aportan la parte complementaria del sitio de unión. B. Estructura terciaria de los receptores nicotínicos. Se divide en extracelular (EC), transmembranal (TM) y citoplasmática (CI) combinación de diferentes subunidades, se forman diferentes nAChR (5), con diferentes características farmacológicas. Cada subunidad, y por ende el receptor, esta compuesta por tres regiones bien diferenciables (Figura 1b): una extracelular, donde actúa el ligando, una región inserta en la membrana celular (transmembranal), donde se encuentra el canal iónico que se abre ante la acción de la acetilcolina (o la nicotina), y una región intracelular de tamaño muy variable. La región transmembranal está compuesta por cuatro segmentos denominados M1 a M4. Específicamente, la región M2 es la que forma el canal a través del cual pasan los iones cuando el receptor esta activado y el canal abierto. El receptor nicotínico tiene un ciclo de activación (8) característico (Figura 2). Normalmente el receptor se encuentra en estado de reposo, con el canal iónico cerrado. Ante la llegada y unión del agonista (sea acetilcolina, nicotina u otros), el canal se abre permitiendo el paso de iones al interior de la célula. Pasado un cierto tiempo (dependiendo de qué receptor se trate en función de las subunidades que lo componen), el canal se cierra, aun con el ligando unido. A este estado se lo denomina desensibilizado. Pasado otro cierto tiempo (que depende también de las subunidades del receptor), los ligandos se separan del receptor, continuando con el canal cerrado pero volviendo al estado de reposo, a la espera de ser activado nuevamente. Es posible, como veremos más abajo, que al estado desensibilizado se llegue también ante la presencia continua de bajas concentraciones de agonistas. Como se describe luego, es importante tener presente este ciclo para comprender las bases moleculares de la adicción a la nicotina. El origen primigenio de una trampa Las causas por las que las personas prueban por primera vez un cigarrillo son diversas y pertenecen a su propia historia. Sin embargo, las causas por las que fuman por segunda vez son ancestrales: la historia evolutiva ha deparado para los humanos una emboscada en la que millones caen y pocos salen, al menos a tiempo. En primer lugar, esta familia nicotínica de receptores está genética y evolutivamente muy relacionada con otros que participan en el sistema nervioso, como los receptores para serotonina, GABA o glicina, formando una superfamilia de receptores. Los receptores nicotínicos y serotonérgicos facilitan o directamente activan la neurotransmisión ya que despolarizan las neuronas, permitiendo la entrada de iones positivos o cationes. Los de GABA o glicina tienen la propiedad de inhibir la neurotransmisión, permitiendo la entrada de iones negativos o aniones, hiperpolarizando las células. Muchos ansiolíticos como las benzodiazepinas, prolongan la activación de los receptores para GABA, inhibiendo la neurotransmisión. El punto interesante es que, sobre la base de teorías evolutivas y las secuencias de ADN (6) de todas las subunidades de la superfamilia, hemos estimado (7, 8, 9) que el origen de ésta familia se remonta a 3.500 millones de años (ma). Es decir, estas moléculas existían antes de la formación de las primeras células eucariontes, y por lo tanto son también muy anteriores a cualquier rudimento de sistema nervioso: los primeros organismos multicelulares eucariotas aparecieron hace 2.100 ma (Figura 3). Los receptores nicotínicos propiamente dichos aparecen hace unos 1.700 ma. Las funciones originales de estas moléculas son un misterio. Hemos propuesto que sus funciones primigenias estarían relacionadas con mecanismos de búsqueda de "alimento" (7), que en esa época no era otra cosa que moléculas esenciales. Por ejemplo, la glicina es uno de los 20 aminoácidos EDITORIAL SCIENS // 19
Dra. Georgina E. Barrantes, Dr. Marcelo O. Ortells que forman todas las proteínas, y uno de los ligandos actuales de este tipo de receptores. Las células primitivas sondearían el entorno con estos receptores; cuando se encontraban con concentraciones de glicina en el medio, la glicina activaría el receptor abriendo el canal (no iónico en esa época), permitiendo el ingreso del mismo y de otros aminoácidos al interior de la célula. Hay que aclarar que no se conoce ninguna proteína actual relacionada con estos receptores que tenga otra función (7). De alguna manera, estas proteínas adquirieron su actual función en el SNC y también en el músculo de vertebrados, donde median la neurotransmisión muscular. En insectos, la neurotransmisión muscular es mediada por receptores para glutamato, no relacionados a los nicotínicos (10). Lamentablemente por lo que respecta al tabaquismo, como veremos, los receptores nicotínicos sí están ampliamente difundidos en el sistema nervioso de insectos. El tabaquismo, un daño colateral de la selección natural Según se incorporan nuevas terminologías, hemos aprendido que “daño colateral” es aquel que sufren aquellos que no intervienen ni directa ni indirectamente en una lucha. El tabaquismo, que sufren los humanos, parece encajar perfectamente en esta definición. Hasta aquí la nicotina, la droga responsable de la adicción al tabaco, no ha aparecido en la escena evolutiva. Como se sabe, esta droga alcaloide, se encuentra principalmente en las hojas de dos plantas, Nicotiana tabacum y Nicotiana rústica, siendo la primera la de real importancia económica. Pertenecen a la familia de las Solanáceas, lo mismo que parientes menos dañinos como la petunia y más útiles como la papa, la berenjena y el tomate. Esta familia aparece hace aproximadamente 75 ma. Nicotiana tuvo un origen Sudamericano, probablemente andino, hace 6 ma (11). Hace algo mas de 400 ma (Figura 3) aparecieron las primeras plantas terrestres y también los primeros insectos (sin alas). Como recién hace 370 ma aparecieron los primeros anfibios, en tierra solo estaban las plantas y los insectos. Lo más probable entonces es que estos primitivos insectos se alimentaran de esas primitivas plantas. Para evitar la depredación por los insectos, las plantas, que no pueden correr o sacudirse (como seguramente ya sabemos), han recurrido para tal “fin”, por selección natural, al desarrollo de sustancias químicas que hacen a sus partes no comestibles para los insectos (y en la actualidad al resto de los animales). En esta carrera por la supervivencia que llega hasta nuestros días, hace 6 ma Nicotiana “inventó” la nicotina. En términos evolutivos y de selección natural, la “invención” de sustancias químicas en la naturaleza se asemeja a la técnica que hoy se denomina química combinatoria. Esta es una técnica que utiliza la industria farmacéutica para encontrar compuestos químicos nuevos que tengan alguna propiedad interesante desde el punto de vista farmacológico. La misma consiste básicamente en la síntesis aleatoria y masiva de compuestos utilizando un conjunto determinado de grupo orgánicos. La nicotina es un poderoso insecticida, que evita que la planta sea devorada por los insectos, atacando su sistema nervioso mediante la acción sobre los nAChRs (Figura 4). La nicotina constituye hasta el 5% del peso seco de la planta de tabaco. Se sintetiza en las raíces y se acumula en las hojas. En esta lucha, en la que hemos sido perjudicados colateralmente, tarde llegó Manduca sexta, una mariposa cuya larva se alimenta de las hojas del tabaco, y que tiene mecanismos fisiológicos que eliminan la nicotina presente en el tabaco. Por suerte para Nicotiana, todos luchan contra todos, y las larvas de Cotiana, una avispa parasítica, se alimenta de Manduca (12). La complejidad del SNC base del mecanismo de adicción El efecto de la nicotina en insectos, no es el mismo que en humanos, para los cuales ésta molécula no estaba dirigida (Figura 4). De haber sido así, el tabaquismo hubiera sido un problema transitorio para la humanidad. Como veremos, los FIGURA 2 Ciclo de activación del receptor nicotínico de la acetilcolina El receptor nicotínico de la acetilcolina posee un ciclo de activación de tres estados (en un modelo simplificado), que se encuentran representados en el esquema. En el estado de reposo (a), el receptor tiene el canal cerrado y los dos sitios de unión del agonista libres y preparados. Ante la unión con el agonista, el receptor se activa y el canal se abre (b). Si el receptor continúa expuesto a altas concentraciones del agonista después de su apertura (lo que implica que ante una eventual liberación del agonista del sitio, el mismo es ocupado rápidamente por otra molécula), el receptor entra en el estado desensibilizado (c). En este estado, el canal adopta otra confirmación de canal cerrado, con los sitios de unión en un estado de alta afinidad por el agonista. Al estado desensibilizado (c) se puede llegar directamente desde el estado de reposo si la concentración de agonista es baja y continua. ACh: acetilcolina 20 // EDITORIAL SCIENS
