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48 - MJ Scolari y GB Acosta - Febrero 2008

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La neurotransmisión gabaérgica durante el desarrollo del sistema nervioso central

Mariano José

Mariano José Scolari, Dra. Gabriela Beatriz Acosta En el caso del GAT-3, la situación es muy diferente. Desde el PD 0, en el CP, este transportador muestra un muy elevado nivel de expresión que se mantiene casi constante hasta el PD 15 aproximadamente, donde comienza a descender. Este descenso se sostiene desde el PD 20 hasta los estadios adultos, observándose una situación muy similar en la lámina IV con la diferencia de que en estadios tempranos la expresión del GAT-3 en esta lámina asciende desde niveles casi indetectables hasta el máximo nivel de expresión en solo 15 días. A diferencia del GAT-1, a partir del PD 20 la pendiente del perfil de expresión es negativa (Figura 4). Toda esta información complementada con la del GAT-1, esta de acuerdo con el hecho de que en estadios tempranos del desarrollo, es el GAT-3 el principal encargado del transporte de GABA, mientras que en estadios mas avanzados el GAT-1 es el que tiene mayor predominancia, pudiéndose postular al PD 20 como el momento en donde las funciones de dichos transportadores se invierten. En cuanto al VGAT, puede decirse que su comportamiento es muy diferente en comparación con el del GAT-1 y el del GAT-3. En la lámina I, desde el PD 0, muestra altos niveles de expresión, aunque no son los máximos, a los cuales llega aproximadamente en el PD 10. Luego de ese estadio su expresión comienza a disminuir hasta el PD 20 donde deja de hacerlo para mantenerse relativamente constante hasta la vida adulta. En la lámina IV el aumento de expresión del VGAT es continuo desde el PD 0 (bajos niveles) hasta el PD 20 donde se detiene para también mantener niveles constantes cercanos a los de la lámina I (Figura 5). Este plateau, en ambas láminas a partir del PD 20, muestra la importancia de mantener un nivel constante del transportador vesicular durante toda la vida del animal, pues no hay una isoforma “compensadora”, como sucede con el GAT-1 y el GAT-3. Otra vez, el PD 20 mostró ser un día clave en el desarrollo cortical. Receptor GABA A El receptor GABA A , es una estructura pentamérica, mayormente constituida por dos subunidades del tipo α, una β y dos subunidades γ(21, 22). Elementalmente, este receptor es un ionóforo para cloruro que modula la entrada de dicho anión a la neurona a través de su estimulación, permitiendo la comunicación inhibitoria rápida en el animal adulto y la excitatoria, junto con el glutamato, la sinaptogénesis y la migración neuronal del cerebro en desarrollo (23, 24). Las propiedades tanto biofísicas como farmacológicas de este receptor están determinadas por la composición de sus subunidades (25, 26). De hecho las benzodiazepinas (BDZ), ligandos clásicos de este receptor que modulan la frecuencia de apertura del canal de cloruro, tienen su sitio de unión en la interfase α – γ del receptor GABA A (27, 28). Por otro lado, mientras que la subunidad α 1 es la responsable del efecto sedante, amnésico y anticonvulsivante, mediado por el receptor, las subunidades α 2 , α 3 y α 5 son las que permiten el efecto ansiolítico (29, 30). Por este motivo, será hecha a continuación una revisión sobre los cambios postnatales de las subunidades que determinan la farmacología y las propiedades fundamentales del receptor GABA A . FIGURA 4 Perfil de expresión del GAT-3 durante el desarrollo postanatal en el CP y la lámina IV. Distribución neocortical de las subunidades α 1 , α 2 , α 3 , α 5 y γ 2 durante el desarrollo postnatal temprano (PD 10 – PD 30) En el PD 10, la subunidad α 1 se encuentra en poca cantidad en la zona marginal de la corteza, mientras que en esta misma área las subunidades α 2 y α 5 fueron más abundantes que la 1 (31). A diferencia de otras subunidades, la α 1 , muestra cierta selectividad regional dentro de la corteza somatosensorial (Par1) en las zonas I, II, V y VI, mientras que el resto de las subunidades mostraron una expresión difusa en toda las láminas corticales (8, 31). Luego del PD 10, la expresión de α 1 aumenta específicamente en toda la corteza, alcanzando los niveles de expresión más altos en el PD 30, sobretodo en la corteza frontal (Fr), donde se registra un aumento del 52% y en la Par1 donde aumento un 17% (Figura 6). La subunidad α 2 se muestra particularmente abundante en las láminas I y VI en el PD10. Sin embargo, luego de este día la expresión α 2 aumenta de forma considerable en toda la corteza, alcanzando una distribución dispersa. La Fr mostró un aumento de expresión del 21%, y del 31% en la Par1 (31) (Figura 6). De forma similar a lo observado para las subunidades α 1 y α 2 , la subunidad α 3 muestra un aumento de su expresión luego del PD 10 (Figura 6). Sin embargo, antes del PD 10, su expresión fue abundante solo en las láminas V y VI (31) (Figura 6). La subunidad α 5 , muestra un perfil de expresión bastante diferente respecto del presentado por las tres subunidades anteriores. En el PD 10, esta subunidad muestra elevados niveles de expresión tanto en la Fr como en la Par1, sobretodo en las capas más profundas de la corteza. Sin embargo, en el PD 10 y el PD 30 se observa un marcado descenso de la expresión de dicha subunidad en ambas zonas corticales, alcanzando valores similares a los adultos en la Fr y valores progresivamente menores en la Par1. A diferencia de las demás subunidades, la α5, es la única que muestra un continuo descenso en las primeras semanas postnatales (31) (Figura 6). Por otro lado, la subunidad γ 2 , muestra elevados niveles de expresión en toda la neocorteza en el período comprendido entre el PD 10 y el PD 30 (Figura 6). Distribución neocortical de las subunidades α 1 , α 2 , α 3 , α 5 y γ 2 durante la maduración y la edad adulta (PD 30 - PD 540) Una vez transcurrido el PD 30 el aumento de expresión observado en todas las subunidades mencionadas, excepto la α 5 , se detiene para comenzar a observarse un descenso significativo en la expresión que se mantiene hasta el PD 60 (Figura 6). A la edad de 3 meses, todas las subunidades mencionadas del receptor GABA A muestran la distribución típica de un individuo adulto. En este punto, se observa una abundante expresión de las subunidades α 1 y γ 2 , mostrando ambas un perfil de expresión similar en toda la neocorteza, siendo su expresión particularmente intensa en las capas corticales III y IV (8, 31). Durante la adultez (PD 60 – PD 540), la subunidad α 1 , mantiene un nivel de expresión estable y abundante en toda la neocorteza. En cambio, la subunidad γ 2 , decrece significativamente hasta los 9 meses de edad para luego volver ascender hasta niveles similares a los observados en el tercer mes, y en el PD 540, mostrando un perfil FIGURA 5 Perfil de expresión del VGAT durante el desarrollo postnatal en las láminas I y IV. 24 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:48, Febrero 2008 de expresión en “U”, distinto al que manifiesta cualquier subunidad α (31) (Figura 6). En cuanto a la subunidad α 2 , en el PD 90 muestra un nivel de expresión cortical elevado en la capas corticales superficiales, a diferencia de las subunidades α 3 y α 5 que se expresan mayormente en las capas corticales profundas (31). Análisis Teniendo en cuenta lo descripto sobre la expresión neonatal de la subunidades más relevantes del receptor GABA A , puede decirse que, en todos los casos, el perfil de expresión neonatal se diferencia significativamente del observado en la edad adulta (24, 32). Uno de los hallazgos más notables, es que los cambios observados en los niveles de expresión de las subunidades y por lo tanto en la composición de los receptores GABA A , podría determinar las variaciones observadas en la acción de las BDZ durante la vida del animal. El sitio de unión a BDZ del tipo I, depende de la presencia de subunidades α 1 , mientras que la población heterogénea del sitio de unión tipo II se asocia con la subunidad α 2 y / o α 3 (tipo II M ) así como también a la presencia de la subunidad α 5 (tipo II L ) (24, 33). De hecho, los sitios de unión muestran distinta afinidad frente a BDZ: tipo I > tipo II M > tipo II L . Interesantemente, se ha propuesto que el incremento en la sensibilidad a las BDZ en animales adultos se debe a niveles plasmáticos más altos de BDZ a causa de la reducción de su metabolismo (34). Sin embargo los distintos perfiles de expresión de las subunidades del receptor GABA A observados a distintas edades de la vida, hace que los mecanismos farmacocinéticas sean los únicos considerados para explicar la sensibilidad a BDZ. ¿Cómo pasa el GABA de ser un neurotransmisor excitatorio a uno inhibitorio? Una característica de todas las estructuras en desarrollo del SNC, es la presencia de actividad espontánea endógena (35, 36). Se cree que este tipo de actividad endógena tiene una función importante en el “cableado” dependiente de la actividad de los circuitos neuronales, y que la maduración del sistema inhibitorio GABAérgico es un factor crucial durante los últimos estadios del desarrollo cuando los eventos de actividad espontánea desaparecen (37, 38). El cambio en el desarrollo de la función del GABA de despolarizante, en neuronas inmaduras, a hiperpolarizante, es un evento postsináptico. Estos mecanismos están basados en la maduración neuronal de la homeostasis de cloruro, el cual produce un cambio negativo en el potencial de equilibrio de este anión durante el desarrollo y su diferenciación (39, 40). Este “switch ontogénico” temprano en la transmisión GABAérgica ionotrópica, es atribuible a los niveles de expresión postnatal del cotransportador específico de neuronas potasio–cloruro (KCC2) (41). Homeostasis neuronal del cloruro Las neuronas del SNC adulto de los mamíferos, con algunas excepciones (42), son células atípicas que mantienen una baja concentración intracelular de cloruro, lo cual constituye el prerrequisito para la clásica inhibición hiperpolarizante del receptor GABA A (43). La homeostasis de cloruro en las neuronas está principalmente controlada por cotransportadores catión–cloruro (CCCs), los cuales median la captación eléctricamente neutra de cloruro impulsada por el sodio (a través del cotransportador sodio–potasio–2 cloruro, NKCC1) o la expulsión del cloruro mediada por potasio (KCC 1–4) (44). Aumento de la expresión de KCC2 durante el desarrollo (Figura 7) Deiz y Lux (1982) demostraron que la expulsión neuronal de cloruro era altamente atribuible a su cotransporte con potasio y que había un aumento en la eficacia de expulsión del cloruro durante la maduración neuronal. Luego se demostró que la conocida inversión negativa del potencial ionotrópico de la acción del GABA (E GABA ), estaba en paralelo con el aumento de la expresión de KCC2 (41). Obviamente, una correlación entre los perfiles expresión de KCC2 y la inversión negativa del E GABA , no demuestra una relación causal entre uno y otro. Evidencia directa para estos eventos, se obtuvieron utilizando knock down génico de KCC2 en cultivos basados en oligonucleótidos antisentido. Se demostró un bloqueo de la expresión de KCC2 y la abolición casi total del efecto hiperpolarizante de la corriente mediada por el receptor GABA (41). Los perfiles de expresión postnatal de KCC2, indican que esta molécula es un indicador muy útil del estado de maduración neuronal (45). Durante el desarrollo, el aumento en la eficacia en la expulsión de cloruro y expresión de KCC2, tienen lugar durante el final de la segunda semana postnatal (41). Las ratas nacen en un estadio muy inmaduro lo que hace a las crías modelos útiles para estudios sobre el desarrollo cortical en humanos, correspondiendo, a groso modo, al tercer trimestre de embarazo (46). ¿Cuál es el gatillo para el aumento de expresión de KCC2 durante el desarrollo neuronal? Ganguly y cols (2001) sugirieron que es el propio GABA la señal que activa las cascadas intracelulares que controlan la expresión génica de KCC2. Sin embargo, el aumento de expresión de KCC2 y la inversión negativa del E GABA , ocurriría aún en presencia de antagonistas GABA A (47, 48). Ciertos factores que actúan sobre receptores de tirosina quinasa como el factor de crecimiento similar a la insulina y el factor neurotrófico derivado del cerebro, mostraron tener la capacidad de regular la expresión y función de KCC2 durante el desarrollo (49). FIGURA 6 Nivel de expresión de las subunidades α 1 , α 2 , α 3 , α 5 y γ 2 desde el PD 10 hasta el PD 540. Modificado de Yu ZY, Wang W, Fritschy JM, Witte OW, Redecker C. Changes in neocortical and hippocampal GABAA receptor subunit distribution during brain maturation and aging. Brain Res 2006;1099(1):73-81. EDITORIAL SCIENS // 25

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