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49 - MF Kuspiel y J Torrez - Abril 2008

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Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (IRSS) y suicidio en niños

Dra. María Florencia

Dra. María Florencia Kuspiel, Dra. Jésica Torrez ensayos clínicos controlados con varios pacientes para detectar este posible evento adverso. De hecho, no han sido reportado suicidios en alrededor de 4100 sujetos enrolados en ensayos clínicos pediátricos para ISRS (4). Tentativas de suicidios e ideación suicida son más comunes, pero establecer una asociación requeriría estudios controlados sistemáticos incluyendo cientos de sujetos. Los ensayos clínicos típicos excluyen a pacientes que son considerados de alto riesgo tal como aquellos con historia de tentativa de suicidio o ideación suicida (sin embargo, la ideación suicida no es un predictor preciso de suicidio, no todos los pacientes que presentan tal ideación atentan contra su vida). Los datos provenientes de reporte espontáneo de eventos adversos, tampoco sería útil debido a que el comportamiento suicida puede ser un síntoma de depresión más que un efecto tóxico del tratamiento (4). Es notable, que efectos adversos en el comportamiento tal como agitación, hiperquinesia, manía e hipomanía tienden a ser más frecuentes en pacientes tratados con ISRS (incluyendo fluoxetina), que en pacientes que reciben placebo. A pesar que la relación causal entre ISRS y comportamiento suicida no ha sido todavía probada por datos actualizados, es teóricamente posible que la agitación y el nerviosismo que ocurre en algunos niños tratados con ISRS se relacionen con un mayor riesgo de actos de autoagresión; por lo tanto, estos pacientes deberían ser cuidadosamente controlados en la prevención de aparición de tales efectos (4). Intervenciones no farmacológicas, tal como terapia cognitiva conductual y otras psicoterapias, han demostrado ser beneficiosas en niños con depresión. Para mejorar el balance riesgo/beneficio asociado con el uso de IRSS, podría reservarse esta medicación para niños quienes sufren formas de depresión resistente o recurrente o en aquellos con pocas probabilidades de responder a la psicoterapia. En muchos casos, la intervención no farmacológica ayuda a establecer la persistencia de síndromes depresivos y de esta forma tomar la decisión de iniciar el tratamiento farmacológico (4). Posturas de las Agencias Regulatorias En 2000 se generó controversia con respecto al uso de IRSS en depresión infantil debido al reporte de suicidios asociados a esta terapia, a pesar de que las evidencias no eran muy concluyentes. En consecuencia, las distintas agencias reguladoras tomaron posturas al respecto que serán citadas a continuación. • Reino Unido Durante 2003, el Committee on Safety of Medicines (CSM) recomendó suspender el uso de venlafaxina y todos los ISRS excepto la fluoxetina (única droga cuyos beneficios superaban los riesgos) en niños y adolescentes con Trastorno Depresivo Mayor basándose en la asociación de estas drogas con el incremento del riesgo de suicidio, autoagresión, pensamiento suicida y agitación. Desde entonces, ha sido tema de debate la eficacia y la seguridad de ISRS en niños (6). Durante el mismo año, el Medicine and Healthcare Products Regulatory Agency of the British Department of Health también advirtió a los médicos evitar el uso off label de paroxetina por el aumento del riesgo de suicidio (4). En Junio de 2003 Glaxo SmithKline envía una carta a los médicos del Reino Unido, desalentando el uso de paroxetina en pacientes menores de 18 años en base a estudios que mostraban un inaceptable riesgo de posibles eventos adversos, incluyendo hostilidad y suicidio. En ese mismo año, el Comittee on Safety Medicines (CMS) lanzó una advertencia contra el uso de paroxetina en niños. En Agosto, se realiza otra advertencia sobre la administración de venlafaxina, promulgada por su productor. En ese mismo año, él lanzó una advertencia contra el uso de paroxetina en niños. A finales de 2003 CSM prohíbe todos los restantes ISRS excepto la fluoxetina en pacientes menores de 18 años. • EE.UU. A raíz del reporte inicial de los estudios con paroxetina que sugería un aumento del riesgo de pensamientos y acciones suicidas en niños que consumían esta droga en comparación con placebo, la FDA a partir de Junio de 2003 comenzó la revisión de estudios de antidepresivos en niños. En octubre del mismo año tras haber completado la revisión preliminar de dichos reportes que incluían ocho antidepresivos (citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, mirtazapina, nefazodona, paroxetina, sertralina y venlafaxina) se determinó que se requería información adicional y nuevos análisis. Por esta razón, se realizaron 20 ensayos controlados con placebo considerando ocho drogas en 4100 pacientes pediátricos. No se reportaron suicidios. Los resultados de estos estudios no fueron suficientes para excluir un incremento del riesgo de suicidio para estas drogas, incluída la paroxetina (8). Al analizar los reportes iniciales, no quedaba claro si los comportamientos suicidas referidos representaban reales intentos de suicidio ó conductas autoagresivas no relacionadas con el suicidio en sí. Por lo tanto, la FDA acordó con expertos de la Universidad Columbia para rever estos reportes. Mientras tanto, en Febrero de 2004, antes que el análisis de la Universidad de Columbia se completara, la Psychopharmacological Drugs Advisory Comitee (PDAC) y el Pediatric Subcomitee of the Anti-Infective Drugs Advisory Comitee (Peds AC) aconsejaron que el prospecto hiciera hincapié en monitorear de cerca el tratamiento con antidepresivos. Basada en estas recomendaciones, la FDA, en marzo de 2004, lanzó un Public Health Advisory, alertando sobre el uso de estas drogas y solicitó a los fabricantes que cambiaran los prospectos de las drogas incluyendo precauciones y advertencias más fuertes acerca de la necesidad de monitorear el agravamiento de la depresión y la aparición de suicidios, sean estos efectos adversos de la droga o por falla de la misma en la prevención de estos efectos. En marzo del mismo año, se hizo otro aviso público solicitando que la siguiente información detallada sea incluida en el prospecto de estas drogas. El personal de salud deberá monitorear cuidadosamente a los pacientes quienes están recibiendo antidepresivos ante la posibilidad de actos suicidas, especialmente al inicio de la terapia o ante variaciones del régimen de dosificación. Tanto en niños como en adultos tratados con antidepresivos se han observado una serie de síntomas que podrían ser precursores de conductas suicidas. Si bien la FDA no ha concluido que estos síntomas lo sean, hay preocupación de que pacientes puedan tener un riesgo aumentado de suicidio. Se debe tener también en cuenta que si se decide interrumpir el tratamiento, no deberá ser de manera abrupta. 26 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 8:49, Abril 2008 Debido a que se cree que los antidepresivos pueden llegar a producir episodios maníacos en pacientes bipolares, antes de empezar un tratamiento con estas drogas, se deberá realizar un análisis adecuado para determinar si existe riesgo de enfermedad bipolar (9). En septiembre del mismo año, se actualizó a los PDAC y Ped AC sobre los resultados de las revisiones buscando asesoramiento de dichos comités para la interpretación de los datos y para la determinación de acciones regulatorias adicionales que sean necesarias para el uso seguro de estas drogas (9). En octubre de 2004, basándose en las recomendaciones hechas por los miembros de los Comités en la reunión de septiembre, la FDA, consideró que era necesario introducir en el prospecto de estos fármacos claras advertencias sobre el incremento del riesgo de ideación y comportamiento suicida en niños y adolescentes tratados por depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos que requieren tratamiento antidepresivo (10). El riesgo de suicidios para estas drogas fue identificado en una serie de ensayos combinados a corto plazo (hasta 4 meses), controlados contra placebo. Fueron estudiadas nueve drogas incluyendo los ISRS y otras, en niños y adolescentes con depresión mayor, TOC, u otros trastornos psiquiátricos, incluyendo un total de 4400 pacientes. El análisis mostró un incremento del riesgo de suicidio durante los primeros meses de tratamiento. El riesgo de tales efectos fue del 4% mientras que con placebo fue del 2%. No ocurrieron suicidios en estos ensayos. Basándose en estos datos, la FDA determinó que los siguientes puntos debían ser incluidos en las advertencias del prospecto (10): 1) Las drogas antidepresivas incrementan el riesgo de ideación y comportamiento suicida en niños y adolescentes con depresión mayor y otros desórdenes psiquiátricos. 2) Antes de utilizar estas drogas en niños o adolescentes se debe tener en cuenta el balance entre el riesgo de suicidio y el beneficio para la mejoría de su patología de base. 3) Aquellos pacientes quienes están iniciando su terapia deben ser observados cuidadosamente para detectar la aparición de cualquier empeoramiento de su enfermedad, riesgo suicida o cambios inusuales en su comportamiento. 4) Se debe sugerir tanto a familiares como al médico tratante que observen muy de cerca a los pacientes bajo tratamiento. Hubo considerables variaciones en el riesgo de las distintas drogas estudiadas, también hubo en casi todas cierta tendencia al aumento del riesgo. El riesgo de suicidio fue más consistentemente observado en los estudios de depresión mayor, aunque también hubo signos de riesgo en estudios de otras indicaciones psiquiátricas (TOC y ansiedad). No se conoce si el aumento de ideación suicida en pacientes pediátricos se extiende al uso a largo plazo (varios meses). También se desconoce si dicho riesgo se aplica a adultos (10). En junio de 2005 la FDA a través de un aviso público, anunció que varias publicaciones científicas recientes habían sugerido la posibilidad de un aumento en el riesgo de comportamiento suicida en adultos tratados con antidepresivos. Antes de que esta información estuviera disponible, la FDA ya había comenzado una revisión de dichos datos para confirmar la credibilidad de los mismos. También brindó recomendaciones similares a las propuestas para los niños (11). Por último, en julio de 2005, agregó a las recomendaciones anteriores que pacientes pediátricos bajo tratamiento con estas drogas deben ser observados semanalmente durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. Luego las citas serán en las siguientes cuatro semanas, luego doce semanas y de ahí en más de acuerdo a la clínica del paciente (13). • Australia En marzo de 2004, a raíz de la evaluación del CSM y de la FDA, la ADRAC (The Australian Adverse Drugs Reactions Advisory Commitee) inició su análisis sobre esta situación (14). En Australia ningún IRSS está aprobado para el tratamiento de depresión mayor en niños y adolescentes. Para el caso de TOC solo la fluvoxamina y la sertralina han sido aprobados (14). La ADRAC por lo tanto recomienda electos similares a los revisados por la FDA y el CSM (14). En octubre de 2004, un nuevo aviso lanzado por la Australian Drugs Evaluation Commitee hace una puesta al día sobre el tema, añadiendo aspectos, a saber, la terapia cognitiva conductual asociada al tratamiento farmacológico tendría un efecto beneficioso y descendería los riesgos de ideación suicida con respecto a placebo. También, plantea que se debe tener en cuenta que la industria no recomienda el uso de fluvoxamina y sertralina en niños con depresión mayor; mientras que en el caso de citalopram, escitalopram, paroxetina, venlafaxina y fluoxetina, advierte que su uso en pacientes menores de 18 años para cualquier indicación sea más cuidadoso. Por lo tanto, la ADRAC solicita que todos los casos de aparición o empeoramiento de ideas/comportamiento suicida sean reportados para ayudar a comprender lo que podría llegar a ser una respuesta idiosincrática a esta medicación (14). En marzo de 2005, se lanzó una guía clínica sobre el uso de antidepresivos en niños y adolescentes por The Royal Australian and New Zeland College of Psychiatrist, The Royal Australian College of General Practitioners y The Royal Australian College of Physicians. Basándose en los avisos públicos previos del Australian Drugs Evaluation Commitee, se realizaron las siguientes recomendaciones (15) cuando los niños y adolescentes comienzan un tratamiento con ISRS: l Comenzar con bajas dosis e incrementarlas gradualmente. l Advertir a familiares y a los pacientes sobre una potencial activación de los síntomas, incluyendo la posible emergencia de ideación suicida al inicio del tratamiento. l Monitorear cuidadosamente las primeras semanas de tratamiento por la aparición de comportamiento suicida. l Consultar, siempre que sea posible, a psiquiatras infantojuveniles o pediatras en casos de falta de respuesta al tratamiento o ante un empeoramiento significativo de la enfermedad. l Luego de la mejoría, el tratamiento debe ser continuado por un período de seis a doce meses para prevenir recurrencias. Los Antidepresivos Tricíclicos y los IMAO tienen generalmente un alto riesgo de efectos adversos y son muy tóxicos en sobredosis. La prescripción de estos fármacos para depresión mayor en niños y adolescentes no debe ser realizada por médicos generales. En necesario más investigaciones sobre el uso de psicotrópicos en niños y adolescentes con ensayos de duración suficiente para detectar los riesgos y beneficios a mediano y largo plazo. También se requieren más estudios para evaluar la eficacia de estas drogas. Se solicita más precaución en casos de niños menores de 5 años quienes no EDITORIAL SCIENS // 27

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