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50 - MJ Scolari - Febrero de 2021

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Exploración de la interacción entre clopidogrel y los inhibidores de la bomba de protones

farmacología

farmacología cardiovascular 50 | Mayo de 2021 En el estudio de Niu y colaboradores (2016) (8), se consideraron veintiún estudios que incluían MACE como desenlace primario o secundario en pacientes con enfermedad coronaria. De los veintiuno, seis fueron ensayos randomizados y controlados. Se evaluó, además, de manera diferencial, el efecto según el IBP, a saber: omeprazol, lansoprazol, esomeprazol, pantoprazol y rabeprazol. Notablemente, incluyeron el genotipo de los pacientes en el análisis en cuanto a la funcionalidad del CYP2C19. El análisis global de los veintiún estudios mostró riesgo incrementado de MACE con la combinación de IBP y clopidogrel (OR = 1,42; IC95 = 1,30 - 1,55). Este resultado no fue diferente al separar los ensayos randomizados de los observacionales. Llamativamente, la heterogeneidad del primer resultado fue moderada (51 %), mientras que fue baja (25 %) cuando se consideraron los ensayos randomizados y elevada (64 %) cuando se analizaron los estudios observacionales de manera separada. Un análisis de subgrupos de quince estudios que evaluaron pacientes con ICP demostró, con baja heterogeneidad (14 %), que la combinación de clopidogrel e IBP poseía mayor riesgo de MACE que la monoterapia con clopidogrel (OR = 1,47; IC95 = 1,35 - 1,59). El análisis de subgrupos de los IBP individuales combinados con clopidogrel mostró que, a excepción del rabeprazol, todos los IBP presentaron un riesgo incrementado de MACE cuando se combinaban con clopidogrel. Todos estos resultados presentaron una baja o moderada heterogeneidad con excepción del caso del pantoprazol, en el que esta era elevada (70 %). Quizá el resultado más notable del trabajo de Niu fue el devenido del estudio de los fenotipos del CYP2C19. En pacientes que poseían el perfil metabólico normal (CYP2C19 funcionante), se observó que la combinación de IBP con clopidogrel tenía más riesgo de MACE en comparación con la monoterapia (OR = 1,42; IC95 = 1,12 - 1,81). En contraposición, el análisis de subgrupo de los pacientes con CYP2C19 deficiente no mostró diferencias entre la monoterapia con clopidogrel versus la combinación con IBP. Esto pareciera confirmar la implicancia de este citocromo en la interacción. Sin embargo, la heterogeneidad de este resultado fue moderada (56 %). Independientemente del tiempo de seguimiento de los pacientes en los ensayos primarios incluidos, la combinación IBP-clopidogrel presentó un incremento del riesgo de MACE. Este fue el efecto más pronunciado con tiempo corto de seguimiento (OR = 1,90; IC95 = 1,43 - 2,52). Según el funnel plot de este metaanálisis, el riesgo de sesgo de publicación sería bajo. Con el fin de conocer si la controversia en los resultados era aportada por estudios antiguos, Bundhun y colaboradores (9) desarrollaron un metaanálisis, en 2017, focalizándose en los estudios publicados únicamente entre 2012 y 2016. Los artículos de este estudio fueron incluidos no solo si habían sido publicados entre esos años, sino también si comparaban a pacientes con terapia concomitante basada en clopidogrel e IBP con aquellos tratados con solo clopidogrel en salas coronarias. Además, debían incluir eventos adversos cardiovasculares entre sus desenlaces clínicos. Se incluyeron artículos publicados solamente en idioma inglés. Los desenlaces, que pueden asumirse como primarios, fueron un compuesto de: - Muerte de cualquier causa - IAM - Revascularización - Trombosis del stent - MACE (muerte, IAM, revascularización reiterada) Los autores dividieron los estudios con un tiempo de seguimiento superior al año de aquellos que lo hicieron por menos tiempo. Con estos criterios, incluyeron once artículos que correspondían a 84 729 pacientes, de los cuales 29 235 pertenecían a la rama IBP. De los once artículos, tres tenían un tiempo de seguimiento menor a un año, uno combinó los tiempos y el resto superó el año. Los pacientes incluidos eran, predominantemente, de sexo masculino, hipertensos, con una prevalencia de diabetes mellitus de hasta 41,3 %. La media de edad estaba comprendida entre los 61 y 71 años. El diseño de los estudios incluidos fue observacional (cinco estudios), retrospectivo (cuatro estudios) y aleatorizados y controlados (dos estudios). Los IBP abordados fueron primeramente omeprazol y pantoprazol, seguidos de esomeprazol y lansoprazol y, finalmente, rabeprazol. Como se mencionó anteriormente, los autores dividieron los resultados en aquellos en los que el tiempo de seguimiento era menor a un año (seguimiento corto) y aquellos con períodos más prolongados (seguimiento largo). En los estudios con un período de seguimiento corto, la mortalidad y la revascularización fueron menores en los pacientes de la rama control, OR = 1,55 con IC95 = 1,43 - 1,68 y OR = 1,26 con IC95 = 1,06 - 1,49, respectivamente. No fue así para el caso del IAM, que no mostró diferencias significativas (OR = 1,17; IC95 = 0,86 - 1,58). En todos los casos, la heterogeneidad fue aceptable a excepción del IAM, que mostró heterogeneidad superior al 90 %. En cuanto a los pacientes con período de seguimiento largo, se observaron beneficios en la rama control para los desenlaces MACE, IAM y trombosis del stent, con OR = 1,37 e IC95 = 1,23 - 1,53, OR = 1,41 e IC95 = 1,26 - 1,57 y OR = 1,38 con IC95 = 1,13 - 1,70, respectivamente. La heterogeneidad fue aceptable para estos resultados. La mortalidad y la revascularización mostraron resultados con heterogeneidad intermedia. Para el caso de la primera, no se hallaron diferencias significativas (OR = 1,26; IC95 = 0,99 - 1,60) y, para la segunda, se observó un resultado que favoreció a la rama control. La exploración de los funnel plot mostró simetría, por lo que la probabilidad de sesgo de publicación sería baja. En 2018, Hu y colaboradores (10) desarrollaron un metaanálisis de doce estudios que incluyó, de manera global, 16 839 pacientes en la rama IBP y 16 632 en la rama control. Para ser considerados en el metaanálisis, los estudios primarios debían incluir pacientes que hubieran recibido doble antiagre- EDITORIAL SCIENS // 13

gación con aspirina y clopidogrel, y un IBP, o bien pacientes con la misma combinación de antiplaquetarios, pero que no usaran concomitantemente un IBP. Además, debían incluir MACE en sus desenlaces y poseer, al menos, tres meses de seguimiento de los pacientes. Si bien los autores incluyeron tantos estudios randomizados (cuatro estudios) como retrospectivos (ocho estudios), excluyeron series de casos, editoriales o ensayos con menos de cien pacientes. Una característica notable de este estudio es que, dentro de sus desenlaces primarios, no solo evaluaron MACE (definida como SCA, trombosis del stent, revascularización, accidentes cerebrovasculares y mortalidad de cualquier causa), sino también hemorragia digestiva evidente u oculta. Esta última no estuvo incluida en los criterios de búsqueda, pero fue igualmente evaluada. Por eso, este ensayo proveyó información de la arista cardiovascular y la digestiva. Como desenlaces secundarios, agregaron IAM y muerte de causa cardiogénica. Los pacientes incluidos en los estudios abordados en este metaanálisis eran mayormente de sexo masculino, con una prevalencia de diabetes mellitus de hasta 35 % y elevado porcentaje de hipertensión arterial (mayor al 50 %). La edad media estaba entre los 58 y 69 años, y el tiempo de seguimiento entre los tres meses y medio y el año. Los IBP evaluados de manera global fueron los siguientes: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol. El metaanálisis mostró que la administración de IBP, conjuntamente con clopidogrel, incrementó de manera significativa la ocurrencia de MACE (OR = 1,17; IC95 = 1,07 - 1,28). Este resultado mostró baja heterogeneidad y se pudo obtener considerando los doce estudios incluidos. Por el lado de la hemorragia digestiva, esta se pudo evaluar en ocho de los estudios y se encontró un efecto protector en la rama IBP (OR = 0,58; IC95 = 0,36 - 0,92). Sin embargo, la heterogeneidad de este resultado fue muy elevada. Notablemente, la revascularización, la trombosis de stent y la muerte de cualquier causa fueron evaluados de manera diferenciada como desenlaces secundarios. No se encontraron diferencias significativas entre las ramas, en cuanto a IAM (OR = 1,03; IC95% = 0,87 - 1,22), resultado sin heterogeneidad, considerando ocho artículos. La trombosis del stent fue de más incidencia en la rama IBP en comparación con la de control, con un OR = 1,30 y un IC95 = 1,01 - 1,68 y sin heterogeneidad. Similar resultado se observó para la revascularización (OR = 1,20; IC95 = 1,04 - 1,38), con una heterogeneidad prácticamente despreciable. Tanto la muerte de origen cardiogénico y la de cualquier causa no mostraron significancia entre las ramas con OR = 1,09 e IC95 = 0,83 - 1,43 y OR = 1,08 e IC95 = 0,93 - 1,25, respectivamente. No se evaluó el efecto de los IBP individuales en ninguno de los desenlaces. Finalmente, el funnel plot en este ensayo mostró simetría, por lo que no habría sesgo de publicación. ¿Qué dicen los chequeadores? Es imposible recordar todas las interacciones entre los fármacos. Más aún, me atrevería a decir que es imposible recordar el 10 % de las interacciones entre ellos. Por este motivo, en un primer momento, se desarrollaron tablas, libros y compendios de interacciones farmacológicas. A posteriori, se desarrollaron chequeadores automáticos, de los cuales existen muchos que permiten verificar las interacciones existentes en un listado de medicamentos de manera inmediata. Algunos son pagos y otros son gratuitos. A continuación se describe lo obtenido de dos chequeadores. Uno pago, Lexicomp ®1 , y otro gratuito, Medscape Interaction Checker ®2 . Lexicomp ® jerarquiza las interacciones en cinco categorías: - X: Evitar combinación. Se traduciría como ‘combinación contraindicada’ - D: Considerar cambio de terapia - C: Monitorear la terapia - B: Existe interacción, pero no se necesita tomar una conducta específica - A: No se conoce interacción Medscape Interaction Checker ® las ordena de esta manera: - Combinación contraindicada - Seria - Monitorear de cerca - Menor Una probable equivalencia de las clasificaciones se puede observar en la tabla 2. Notablemente, al cargar en los chequeadores las drogas clopidogrel, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol, no se obtienen exactamente los mismos resultados. En tanto que Lexicomp ® otorga categoría D para la combinación de clopidogrel con omeprazol o con esomeprazol, Medscape ® le otorga la categoría Seria a estas dos combinaciones, pero también a la combinación con rabeprazol. Para este caso, Lexicomp ® otorga la categoría B. Para el caso de lansoprazol y de pantoprazol, parece haber similitud. La recomendación de Lexicomp ® es la categoría C y la de Medscape ® , Monitorear de cerca. Discusión En esta revisión narrativa, se ha explorado, de un modo general, la evidencia disponible en lo referido al impacto clínico de la interacción entre clopidogrel y los IBP. Si bien cada estudio descrito tiene sus características diferenciales, se puede decir que, en líneas generales, son comparables. Un factor común entre ellos es la presencia, casi constante, de heterogeneidad visible. La heterogeneidad es una característica del análisis estadístico que, de cierta manera, nos habla de la validez de las conclusiones que pueden extraerse de los resul- 1. https://www.uptodate.com/drug-interactions/?source=responsive_home#di-druglist 2. https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker 14 // EDITORIAL SCIENS

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