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51 - EM Ylarri - Junio 2021

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Tromboembolismo en COVID-19: ¿Qué sabemos hoy en día? Dr. Ernesto Miguel Ylarri

farmacología

farmacología cardiovascular 51 | Septiembre de 2021 intensiva (UTI). Si bien esto último puede atribuirse al diagnóstico precoz del TEP y al uso de metodologías más sensibles, el uso de tromboprofilaxis adecuada está invariablemente justificado. Espectro de manifestaciones trombóticas por COVID-19 La presencia de tromboembolismo venoso es más frecuente en pacientes críticos que requieren internación en UTI. Este tipo de pacientes tienen una frecuencia de TVP de entre el 36 % y el 85 %, según las series (muchas veces, en pacientes en los que no se sospechaba), y de TEP mayor al 20 %. Menor incidencia presenta el tromboembolismo arterial, como el stroke y el IAM. Como se mencionó, la frecuencia de estos eventos trombóticos es sensiblemente mayor que en los pacientes con distrés respiratorio por otras causas, independientemente de que los pacientes hayan recibido tromboprofilaxis. Lo mismo se ve en algunos trabajos en autopsias de pacientes fallecidos por COVID-19, que demuestran una elevada incidencia de TVP y de TEP (3). De todas maneras, la COVID-19 presenta también TP en la forma de trombos fibrinosos en arteriolas pulmonares, diferentes de los trombos característicos de la embolia pulmonar provocados por embolia desde TVP. Estos microtrombos pueden ser la causa de la hipoxemia de etapas tempranas de la COVID-19 por alteraciones de la ventilación/perfusión y estar relacionados con la injuria endotelial causada por la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), la tormenta de citocinas y el estado de hipercoagulabilidad, como se describirá a continuación. También se han referido microtrombos en la vasculatura de otros órganos, como el riñón, el corazón y el hígado en el contexto de fallos multiorgánicos, que no son de fácil diagnóstico (4). Este tipo de trombosis parece ser la responsable de las manifestaciones graves de la enfermedad, más que la embolia pulmonar, lo que puede tener implicancias en el tratamiento anticoagulante. La HBPM, altamente efectiva para la prevención y el tratamiento de la TVP, no parece efectiva igualmente para el manejo de la TP. Dosis más altas de esta no necesariamente son efectivas, como no lo son en el manejo de otros tipos de microangiopatías trombóticas que pueden compartir mecanismos semejantes a la COVID-19, excepto, tal vez, el síndrome antifosfolipídico (5). Altas dosis de heparina pueden no solo no ser útiles, sino peligrosas si desarrollan hemorragias, como se ha visto en pacientes italianos en las primeras etapas de la pandemia (4). Existen otros fenómenos trombóticos por la infección por SARS-CoV-2. Un ejemplo es la lesión miocárdica aguda no isquémica e infarto agudo de miocardio, frecuentemente, asintomático y, en particular, infarto de miocardio tipo 2, debido a la insuficiencia respiratoria con hipoxia e inestabilidad hemodinámica en pacientes críticos (6). También se produce daño miocárdico por miocarditis, la injuria endotelial por el virus, la down regulation de la ACE2 con disminución de sus efectos “protectores” antioxidantes, antinflamatorios y vasodilatadores, trombosis microvascular coronaria y ruptura de la placa aterosclerótica por el estado de inflamación. Los accidentes cerebrovasculares también ocurren con frecuencia en estos pacientes. Generalmente, son isquémicos y comprometen vasos cerebrales grandes, aunque se han descrito ACV hemorrágicos. Están relacionados con la gravedad de la enfermedad sistémica, con la presencia de comorbilidades e hipertensión, con el estado de hipercoagulabilidad y con la posibilidad de embolias paradojales por foramen oval permeable. La elevada distribución de la ACE2 en el territorio cerebral puede explicar estas manifestaciones (7). Marcadores y pronóstico La presencia en estos pacientes de un estado de hipercoagulabilidad subyacente puede observarse por el incremento de los valores de algunos marcadores que pueden tener importancia pronóstica. Estos pacientes presentan un aumento de la actividad del factor von Willebrand (vWF) y del antígeno vWF, de los niveles de FVIII y más de un 95 % de los pacientes tiene elevación de los niveles de dímero D y de fibrinógeno, así como es muy prevalente la presencia de anticoagulante lúpico, un factor protrombótico. También la “tormenta de citocinas” produce elevación de citocinas inflamatorias, de la ferritina e inestabilidad hemodinámica. Un elevado porcentaje de pacientes también desarrolla trombocitopenia (8). La elevación del dímero D y la trombocitopenia, ambos marcadores de mal pronóstico, pueden explicarse por la gran activación de la cascada de coagulación y de las plaquetas. El dímero D es un producto de la degradación de fibrina, que muestra la importancia de los estados de hipercoagulabilidad en esta entidad. Es capaz de estimular la liberación de citocinas proinflamatorias que, a su vez, podrían activar la coagulación. Se ha demostrado que su elevación implica peor pronóstico y que el 50 % de los pacientes que fallecen con dímero D elevado (> 1 mg/ml) presentan una enfermedad tromboembólica en comparación con el 7 % que no lo tiene elevado (9) y que su nivel baja con el tratamiento, por lo que se ha propuesto utilizarlo para monitorear la enfermedad tromboembólica. Muchos virus, incluyendo el SARS-CoV-2, pueden causar trombocitopenia por inhibir la hematopoyesis en la médula ósea. En la COVID-19, se produce, además, consumo elevado por la presencia de microtrombos pulmonares, daño endotelial e hiperreactividad plaquetaria. Cerca de un 20 % de pacientes con COVID-19 desarrollan trombocitopenia, aunque raramente es severa y en pocos pacientes hay sangrado grave. Un estudio retrospectivo en China reportó tasas de mortalidad hospitalaria del 92,1 %, 61,2 %, 17,5 % y 4,7 % en pacientes con recuentos de plaquetas < 50, 50-100, 100-150 y >150 x 10 3 /ml respectivamente (10), de modo que su recuento aporta datos importantes respecto al pronóstico (11). Los pacientes con COVID-19 también liberan mediadores inflamatorios como PCR, fibrinógeno, ferritina, interleuquinas (IL) 2, 6 y 7 y FNTa, y puede ocurrir aun en cuadros leves y moderados (12). Particularmente, la IL-6 aumenta en cuadros EDITORIAL SCIENS // 5

graves, aunque no está claro aún su papel en la evaluación de los pacientes. La PCR aumenta significativamente en pacientes graves y puede también relacionarse con la elevación de troponinas y daño miocárdico. La ferritina puede tener también un marcador de pronóstico y daño tisular. Los valores de TP y de tiempo de tromboplastina parcial activada con caolín (KPTT, por su sigla en inglés) suelen estar elevados en estos pacientes, aunque su función respecto al pronóstico o a su capacidad de predecir coagulopatía no está aún determinado. Debido a estas alteraciones, muchos pacientes con COVID-19 grave pueden desarrollar coagulación intravascular diseminada (CID), que, sin embargo, tiene características distintas a la de la sepsis: la trombocitopenia en la sepsis es, en general, más importante y muchos pacientes con COVID-19 no deberán clasificarse como CID según algunos criterios (13). La elevación de troponina se asocia tradicionalmente con IAM, miocarditis y EP aguda, así como con isquemia miocárdica. Los primeros trabajos retrospectivos sugirieron que la troponina está elevada en pacientes con COVID-19 y podría ser considerada un marcador de mal pronóstico. Actualmente, la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH) aconseja la evaluación del riesgo trombótico en estos pacientes con marcadores, como el conteo de plaquetas, el tiempo de protrombina, KPTT, fibrinógeno y dímero D en forma periódica, siendo este último el más importante (14). Un valor de este último de 2 mg/ml (cuatro veces el valor de corte) puede justificar un mayor nivel de atención y posibles tratamientos de anticoagulación e inmunosupresión. También es importante seleccionar pacientes de alto riesgo, como adultos mayores, aquellos con reposo prolongado, posparto, con uso de anticonceptivos u obesidad, entre otros (15), y determinar la presencia de enfermedades cardiovasculares preexistentes: aquellos pacientes sin antecedentes y con troponinas negativas presentaron, en una investigación, una mortalidad del 7,6 % y aquellos con patologías previas y troponinas positivas presentaron una mortalidad cercana al 70 % (16). Patogenia de la trombosis en la COVID-19 En el virus de SARS-CoV-2, interactúan la ACE2 de las membranas celulares de múltiples órganos y las células sanguíneas. Esta amplia distribución provoca una inflamación sistémica significativa y liberación de citocinas con disfunción multiorgánica (7), al menos en el 20 % de los pacientes infectados, en los que la respuesta inmune inicial no es suficiente o la carga viral es muy elevada. La patogenia de la hipercoagulabilidad puede estar relacionada con la injuria endotelial por activación del complemento, acción directa del virus, acción citolítica de células T y aumento de los niveles de factores circulantes protrombóticos, que provocan vasculitis de pequeños vasos y microtrombosis. Comienza con la infección viral, pero continúa luego de esta en coexistencia con el grave estado inflamatorio sistémico asociado a esta entidad, en un estado que se ha llamado, en algunos trabajos, tromboinflamación (17) (Figura 1). La clásica triada de Virchow (estasis, injuria endotelial e hipercoagulabilidad) está presente en estos pacientes. Además de la inmovilidad por el obligado reposo prolongado, la inflamación por el daño viral al endotelio (injuria microvascular) lleva al contacto y a la exposición del colágeno y del Figura 1 Mecanismos de enfermedad en la COVID-19: ¿inflamación, trombosis o ambos? Adaptado de Siddiqi HK J Heart Lung Transplant, 2020. 6 // EDITORIAL SCIENS

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