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51 - EM Ylarri - Junio 2021

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Tromboembolismo en COVID-19: ¿Qué sabemos hoy en día? Dr. Ernesto Miguel Ylarri

farmacología

farmacología cardiovascular 51 | Septiembre de 2021 factor tisular (FT), lo que permite activar la vía extrínseca de la coagulación (Figura 2). Por otro lado, la activación de las células endoteliales y de los leucocitos, con liberación masiva de mediadores inflamatorios como PCR, IL-6, IL-8, TNF-a y otros, provoca, además del daño pulmonar, inestabilidad de las placas ateroscleróticas, mayor expresión del factor tisular expuesto y elevación del fibrinógeno (por la IL-6), lo que contribuye también a la hipercoagulabilidad (18). La activación del sistema calicreína/quinina puede también contribuir a la activación de este sistema extrínseco. También se activa la vía intrínseca de coagulación por la activación y la degranulación plaquetaria por el SARS-CoV2 (especialmente, liberación de polifosfatos que actúan sobre el factor XII), y por la liberación de trampas extracelulares de neutrófilos (NETosis), lo que pueden provocar, en este contexto inflamatorio – además de su mecanismo antinfeccioso–, daño tisular y activación de la cascada de coagulación (19) (Figura 2). Otro mecanismo subyacente en los trastornos de coagulación es una alteración del equilibrio de la fibrinólisis por sus activadores tPA y uPA y su inhibidor PAI-1, que puede perpetuar la hipercoagulabilidad y los trastornos trombóticos (20). Existe cierta incongruencia entre la disminución de la fibrinólisis y el aumento de los niveles de dímero D (indicativo de mayor fibrinólisis por activación de plasmina), aunque estos fenómenos se ven en los pacientes más graves. Así, en estos pacientes, puede ocurrir un espectro de anormalidades, desde hiperfibrinolisis por activación de la plasmina hasta su caída. Estos fenómenos, así como la presencia de CID en estos pacientes, deberán aclararse con más estudios. También la interacción entre inflamación, activación del complemento y cascada de coagulación son esenciales en la comprensión de la trombosis en la COVID-19. De hecho, los microtrombos de la COVID-19 parecen más relacionados con una microangiopatía trombótica mediada por un complemento que con una coagulopatía mediada por sepsis o CID. La disfunción microvascular parece relacionada, también, con la interacción del receptor de ACE2 y con la activación de MASP-2 de la vía lectina de activación del complemento. Las fracciones C3a y C5b están involucradas en la activación plaquetaria, mientras que la C5a, en la expresión de factor tisular (Figura 2). Tratamiento de las alteraciones de coagulación en el COVID-19 Obviamente, es crucial el tratamiento con anticoagulantes en estos pacientes. La heparina es el tratamiento de elección por su inhibición de la trombina y sus propiedades antinfla- Figura 2 Mecanismos de los trastornos de coagulación en la COVID-19 y orígenes de los marcadores pronósticos. Adaptado de Page EM Thrombosis Research, 2021. EDITORIAL SCIENS // 7

matorias (21). Esto puede reducir, en teoría, la trombosis y el daño endotelial en este cuadro caracterizado por la tromboinflamación (22). Sin embargo, es complejo el balance entre la estrategia de anticoagulación/tromboprofilaxis y las complicaciones trombóticas y hemorrágicas; de hecho, hay algunas comunicaciones de mayor sangrado en pacientes que reciben dosis intermedias de heparina (23). Muchos de los estudios iniciales fueron observacionales. Sus resultados son no concluyentes o inconsistentes, por lo que aún no se han establecido estrategias claras para la administración de heparina eficaz y segura. Esto evidenció la necesidad de estudios clínicos para definir el tratamiento más adecuado; la mayoría de ellos, publicados posteriormente, no se enfocan en sus puntos finales primarios en el análisis del tratamiento trombótico (24). La experiencia previa con entidades clínicas semejantes al SARS-CoV-2 puede inferir que la administración de dosis bajas de heparina de bajo peso molecular en forma profiláctica a pacientes críticos con COVID-19 está indicada, ya que ha demostrado mejorar el pronóstico en pacientes críticos con hipercoagulabilidad (25). También parece razonable, y comienza a haber algunas evidencias de su beneficio, su administración a pacientes internados con enfermedad leve a moderada, si no hay contraindicaciones para su uso (como sangrado activo o plaquetas menores a 25000/ml) y con ajuste de dosis para los que presentan elevación del dímero D y en aquellos pacientes con criterios de graveda (26). Estudios derivados de la epidemia de SARS demuestran una reducción de la mortalidad del 48 % a los 7 días y del 37 % a los 28 días, con mejoría en la PaO2 por mejoría en la formación de microtrombos pulmonares (27). En este contexto, la Sociedad Española de Cardiología sugirió un algoritmo empírico de manejo de los pacientes que ingresan a la internación por COVID-19 (28). En este, si el paciente no cumple criterios de gravedad ni tiene riesgo trombótico, se administran dosis profilácticas de enoxaparina (40 mg/24 h), corregidos para IMC > 35 y disfunción renal. Si el paciente presenta uno de los dos criterios (gravedad o riesgo tromboembólico), sugieren dosis intermedias de HBPM, 1 mg/ kg/día de enoxaparina y, por último, si el paciente tiene parámetros de gravedad y riesgo tromboembólico elevado o bien tiene diagnóstico o alta sospecha de enfermedad tromboembólica, se administran dosis terapéuticas anticoagulantes de 1 mg/kg/12 h (o cada 24 horas en casos de disfunción renal). En estos casos, podría contemplarse una determinación basal de factor Xa para asegurar eficacia y mejorar la seguridad (29). El paciente debería ser reevaluado cada 24-48 horas para ajustar las dosis en función de los parámetros inflamatorios y hemostáticos. Luego del alta, debe continuar con dosis profilácticas 7 a 10 días. No obstante, muchas dudas y algunas certezas están emergiendo: • En un estudio, varios grupos asociados (ACTIV-4, RE- MAP-CAP y ATTACC) encontraron que, en pacientes graves con COVID-19 y con criterios de cuidados intensivos, no hubo diferencias entre el uso de HBPM a dosis terapéuticas respecto a las dosis profilácticas en la frecuencia y en el tiempo de uso de los tratamientos de soporte de órgano (ventilación mecánica, uso de vasopresores, membrana de oxigenación extracorpórea o altos requerimientos de oxígeno) y en la incidencia de eventos trombóticos mayores o muerte con las dosis anticoagulantes de HBPM respecto a las dosis profilácticas, con elevada posibilidad de inferioridad y futilidad de este enfoque (30). • Simultáneamente, el mismo grupo comparó las dosis terapéuticas con las profilácticas de la HBPM en pacientes con cuadros moderados que requerían internación y aporte de oxígeno, pero no presentaban los criterios de soporte de órgano mencionados anteriormente ni internación en terapia intensiva. El estudio debió suspenderse al alcanzar las dosis terapéuticas y los criterios de superioridad respecto a las dosis profilácticas en estos pacientes no tan críticos. Los resultados fueron independientes de los niveles de dímero D (31). • En el trabajo INSPIRE, en los pacientes con COVID-19 ingresados en cuidados críticos, el uso de dosis intermedia de enoxaparina comparado con las dosis profilácticas no logró una diferencia significativa en el resultado primario de trombosis venosa o arterial, uso de oxigenación por membrana extracorpórea o mortalidad dentro de los 30 días. Estos resultados no favorecen el uso empírico rutinario de dosis intermedias de enoxaparina en pacientes críticos (32). • Un ensayo ensayo pragmático, abierto, multicéntrico, aleatorizado y controlado en Brasil (CITA) tuvo como objetivo comparar la eficacia y la seguridad de la anticoagulación terapéutica y profiláctica en adultos hospitalizados con COVID-19 con una concentración elevada de dímero D. Los pacientes estables del grupo de anticoagulación terapéutica recibieron rivaroxaban oral, mientras que los pacientes clínicamente inestables fueron tratados inicialmente con enoxaparina subcutánea o heparina no fraccionada intravenosa seguida de rivaroxaban. En el grupo de tratamiento anticoagulante profiláctico, los pacientes recibieron enoxaparina o heparina no fraccionada. Los pacientes hospitalizados con COVID-19 y una concentración elevada de dímero D no se beneficiaron de la anticoagulación terapéutica en comparación con la anticoagulación profiláctica y presentaron una mayor tasa de hemorragias por lo que desaconseja el uso de dosis terapéuticas de rivaroxaban u otros anticoagulantes orales directos en estos pacientes en ausencia de una indicación basada en la evidencia para la anticoagulación oral (45). Estos resultados preliminares (no fueron aún publicados con revisión por pares) no se han transmitido todavía a las guías, pues la mayoría de ellas aconseja diferentes dosis profilácticas tanto en pacientes en cuidados intensivos como en los pacientes moderados (33, 34, 35). La única excepción es la guía NICE (36) (de marzo de 2021) que incorpora dosis 8 // EDITORIAL SCIENS

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