Alteraciones de la Corteza Prefrontal en la esquizofrenia.
(Segunda parte)
Psicofarmacología
Psicofarmacología 8:53, Noviembre2008 Circuitería de la CPF y su alteración en la esquizofrenia Tipos Celulares presentes en CPF Neuronas piramidales Cerca del 70% de las neuronas corticales son piramidales. Las neuronas piramidales presentan su característica forma de pirámide en sus cuerpos celulares, dan hacia arriba una única dendrita apical que se dirige en forma perpendicular a la superficie de la corteza y frecuentemente finaliza en un penacho terminal. Presentan además un despliegue de cortas dendritas basilares que se extienden en forma radial desde la base del cuerpo celular. Las dendritas apicales y las basilares están cubiertas por protruciones o espinas dendríticas que representan el principal blanco de la mayoría de los inputs exitatorios de las neuronas piramidales (10). Las espinas dendríticas se forman o reabsorben activamente en respuesta a los cambios en los inputs presinápticos, en forma activa poniendo en juego la maquinaria celular (LTP, LTD). Una neurona piramidal posee entre 6.000 y 10.000 espinas dendríticas. Algunas espinas dendríticas además de recibir un input excitatorio también reciben inputs inhibitorios o modulatorios. Las terminales inhibitorias también hacen sinapsis sobre el asta dendrítica, el cuerpo celular y el segmento inicial de las células piramidales (10). Generalmente una neurona piramidal recibe alrededor de 2.000 sinapsis inhibitorias sobre las astas dendríticas, 200 en el cuerpo celular y 20 en el segmento inicial del axon. El axón de la neurona piramidal da origen a colaterales intrínsecas que se desplazan horizontal y verticalmente dentro de la sustancia gris y además da origen a un axón principal de proyección que entra en la sustancia blanca y se desplaza a otras regiones cerebrales. Utiliza un aminoácido excitatorio como neurotransmisor, el glutamato y las sinapsis tienen una característica morfológica, son llamadas sinapsis Gray Tipo I, caracterizadas por pequeñas vesículas redondeadas en el axon terminal y de una densidad postsináptica de apariencia asimétrica y marcada (10). Neuronas no piramidales El 90% de las células no piramidales utilizan el GABA (Ácido Gama Aminobutírico) como mediador. Sus axones son pequeños generalmente, arborizados a través de la sustancia gris en circuitos locales o interneuronas. Forman la sinapsis de Gray tipo II caracterizadas por vesículas pleomórficas en el axon terminal y densidad simétrica pre y postsináptica (10). Las neuronas gabaérgicas constituyen el 25% de todas las neuronas del neocortex en los primates de las cuales se identificaron 12 subtipos. Aunque las diferencias entre los subtipos pueden ser descriptas por las características morfológicas del cuerpo celular y de las dendritas proximales (bipolar, multipolar, doble penacho), el sistema de clasificación mas característico y funcional se basa en la organización del árbol axonal y los blancos sinápticos de la terminal axonal. Las neuronas gabaérgicas son químicamente heterogéneas y distintas subpoblaciones pueden ser identificadas por la presencia de neuropéptidos específicos o proteínas ligadas a calcio (10). Características morfológicas y bioquímicas dan distintos roles a las diferentes subpoblaciones en CPFD. Por ejemplo las neuronas gabaérgicas subtipo en candelabro coexpresan el Factor de Liberación de Corticotrofina (CRF: corticotropin releasing factor) o la proteína ligadora de calcio parvalbúmina, y han sido primariamente encontradas en las láminas 2 y 5 de la CPFD en monos. Las terminales axonales (llamadas cartridges o cartuchos) se distribuyen en distintas estructuras verticales, en sinapsis de Gray tipo II exclusivamente en el segmento inicial del axon de las neuronas piramidales; sitio de generación del potencial de acción de las neuronas piramidales. Cada neurona en candelabro contacta más de 300 neuronas piramidales en un radio de 100 a 150 milimicrones de su cuerpo celular. Las neuronas en candelabro ejercen un control inhibitorio crítico sobre la actividad de un localizado grupo de neuronas piramidales (10, 32). En contraste con esto, los axones de las neuronas gabaérgicas de amplia arborización (en forma de basket o canasta) se despliegan horizontalmente una considerable distancia (más de 1, 0 mm) en la CPFD y forman sinapsis de Gray tipo II con los cuerpos celulares, sobre las dendritas y en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales (10). Un tercer tipo de neuronas gabaérgicas son las células en doble bouquet, ramo o penacho que contienen proteínas ligadoras de calcio calbindina o calretinina. Tiene un árbol axonal que esta radialmente restringido y que sinapsa con el mango dendrítico de neuronas piramidales y neuronas de circuitos locales (10). Disposición laminar neuronal de la CPFD La CPFD como otras cortezas de asociación esta compuesta por seis capas que pueden ser distinguidas acorde al tamaño y densidad de las neuronas que la constituyen. La primera esta localizada justo debajo de la superficie de la piamadre, contiene relativamente pocas neuronas, pero el 90% de las mismas son gabaérgicas (10). Las capas 2 y 4 son finas y densamente pobladas con pequeñas células granulares. La mayoría de estas neuronas son pequeñas células piramidales, las neuronas gabaérgicas constituyen el 30% y 15% de todas las neuronas de las capas 2 y 4 respectivamente (10). Las capas 3 y 5 son las más gruesas y contienen las prominentes neuronas piramidales con su típica morfología. En estas dos capas el tamaño y la densidad de las neuronas piramidales es mayor en la cercanía de los bordes de la capa 4. Esto hace posible subdividir las dos capas en dos zonas, una superficial (más cerca de la piamadre) y otra profunda. Las células piramidales de la capa 6 son de apariencia atípica o modificada en relación a la morfología clásica de las zonas 3 y 5. En general las neuronas gabaérgicas constituyen entre el 20 y el 30% en la capa 3 y cerca del 15% en las capas 5 y 6 (10). La CPFD recibe diferentes tipos de axones terminales, y en ciertas capas corticales produce distintas proyecciones axonales sobre otras regiones que generalmente se originan en capas específicas desde las neuronas piramidales. Las anormalidades especificas laminares en CPFD en esquizofrenia podría revelar información acerca de los tipos de conexión que son afectados. Sin embargo debido al despliegue vertical de las dendritas de muchas neuronas, las alteraciones de los aferentes en una capa pueden influenciar las funciones de neuronas cuyos cuerpos celulares se encuentran en otras (10). Organización de la proyección desde la CPFD Las neuronas piramidales de la capa 2 y de la capa superficial de la tercera tienden a proyectar a regiones corticales vecinas en el mismo hemisferio (10). EDITORIAL SCIENS // 29
Dr. Guillermo Joaquín Hönig Las localizadas en la parte profunda de la capa 3 proyectan a regiones corticales ipsilaterales del otro hemisferio, a través del cuerpo calloso (10). Las proyecciones sobre el mismo hemisferio son denominadas proyecciones de asociación y las del hemisferio contralateral son llamadas proyecciones callosas (10). Las neuronas piramidales de las capas 5 y 6 proyectan a estructuras subcorticales. Las proyecciones de la capa 5 directamente sobre el estriado, colículo superior y otras estructuras subcorticales. La capa 6 proyecta preferencialmente directo al tálamo (10). Los axones eferentes de las neuronas piramidales tienden a proyectar a solo una región cortical, pero un pequeño porcentaje de neuronas piramidales dan lugar a una colateral (10). En contraste con las proyecciones extrínsecas las pequeñas células piramidales de la capa 4 proyectan primariamente dentro de la sustancia gris y relativamente pocos axones a la sustancia blanca. Existen muchas excepciones a esta distribución. Por ejemplo entre el 25 y el 30% de las proyecciones de asociación a otras regiones de la CPF suministradas por neuronas piramidales son de las capas infragranulares 5 y 6. Aproximadamente entre el 15 y el 20% de las neuronas que proyectan al estriado están en la capa 3 (10). Además la naturaleza de las inervaciones dadas a una región determinada, éstas pueden variar de acuerdo con la localización del cuerpo celular de origen. Las neuronas de la capa 6 proveen inervación modulatoria de alto orden a núcleos talámicos, como el núcleo talámico medio dorsal que es la principal vía de proyección talámica a la CPFD; así como provee inervación al Núcleo Reticular Talámico que regula las interacciones tálamocorticales (10). En contraste las proyecciones tálamicas originadas en la capa 5 no inervan al núcleo reticular y aparecen proveyendo proyección a otros núcleos tálamicos (10). Los patrones de inervación de los axones colaterales de las neuronas piramidales también difieren según la capa en donde se originan. Las neuronas piramidales de las capas 2 y 3 suministran colaterales locales que arborizan en la vecindad del cuerpo celular, así como proyecciones axonales horizontales que se extienden una considerable distancia a través de la sustancia gris y dan lugar a discretas conexiones axonales terminales en las capas supragranulares (10). Las neuronas piramidales de las capas 5 y 6 también suministran colaterales pero de más limitada extensión y no terminan en blancos especialmente determinados (10). En contraste, las neuronas piramidales de la capa 4 suministran axones orientados predominantemente en forma vertical que aparecen como especializados en conexiones interlaminares (10). Las conexiones axonales intrínsecas de las neuronas piramidales de las capas 3 y 2 de la CPFD también aparecen como especializadas en relación a otras neuronas piramidales de otras regiones corticales. El 95% de estos axones de asociación e intrínsecos de larga distancia que proyectan estas neuronas piramidales de las capas 2 y 3 contactan con espinas dendríticas de otras células piramidales. Los blancos sinápticos de los axones colaterales locales están igualitariamente divididos entre espinas dendríticas y dendritas de neuronas gabaérgicas (10). Organización de las proyecciones a la CPFD La CPFD comparte conexiones con otras regiones corticales. Las conexiones recibidas (inputs) de estas áreas frecuentemente terminan a través de todas las capas corticales, aunque diferentes capas tienden a ser preferencialmente inervadas dependiendo de la fuente del input. Por ejemplo, inputs de regiones corticales con gran desarrollo de la capa 4, tienden a terminar más prominentemente entre las capas 4 y 6; así como las originadas en regiones con pobre desarrollo de la capa 4 que tienden a terminar entre las capas 1 a 3. En algunos casos, las aferencias de diferentes regiones (Ejemplo: los inputs callosos de la CPF contralateral e inputs de asociación de la corteza parietal posterior), tienden a distribuirse en columnas interdigitadas (10). En contraste con estos inputs corticales, las aferencias de los núcleos de relevo talámico, proyectan dominantemente a las capas 3 profunda, 4 y en menor proyección a la capa 6. Las aferencias de la amígdala proyectan más densamente sobre la corteza orbital que sobre la dorsal de la CPF, estas tienden a terminar en las capas 1 y 6. Los núcleos subcorticales que contienen monoaminas o acetilcolina también exhiben distintos patrones laminares de terminación en la CPF (10). La dopamina (DA) de axones que provienen del mesecénsefalo ventral Área Tegmetal Ventral tienen una distribución bilaminar en la CPF formando una densa banda en la capa 1 hasta la parte más superficial de la capa 3 y otra banda de menor densidad en la parte profunda de la capa 5 y la capa 6. En las regiones más densamente inervadas de la CPF Dorso Medial (área 9), estos axones también presentan una alta densidad en las capas medias formando una tercera banda en lo profundo de la capa 3 (10). Las proyecciones noradrenérgicas (NA) del Locus Ceruleus, presentan un patrón de inervación laminar diferente y de alguna manera complementario al de las dopaminérgicas (DA). La densidad de los axones NA es sustancialmente mayor en las capas profundas especialmente en la parte profunda de la capa 5, más que en el resto de las capas superficiales. Pocos axones noradrenérgicos están presentes en la capa 1 que recibe una densa inervación DA (10). La distribución laminar colinérgica y serotoninérgica son relativamente uniformes en contraste con la DA y NA (10). Alteraciones en la integridad de los circuitos de la CPF en la esquizofrenia Distintas líneas de evidencias sostienen la hipótesis que la esquizofrenia se asocia con una disminución en la conectividad sináptica en la CPFD. Sin embargo esto no sería consecuencia de una disminución complementaria en el número de neuronas en la CPFD. Estudios postmortem han mostrado una densidad normal o incrementada en las células de la CPFD; así mismo las aproximaciones para determinar el total de neuronas en la CPF, no mostraron reducción en sujetos esquizofrénicos (10, 21, 32, 33, 34, 35). Sin embargo, algunos estudios, cuando focalizaron su atención en las pequeñas neuronas de la capa 2 y en las subpoblaciones de neuronas gabaérgicas que contienen parvalbúmina, mostraron una disminución en su densidad Por otro lado, estas anormalidades no pudieron ser constatadas en nuevos estudios, pudiendo ser que la disminución en la densidad neuronal encontrada, fue a partir de la utilización de marcadores inmunocitoquimicos específicos, lo cual reflejaría una alteración en las proteínas 30 // EDITORIAL SCIENS
