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53 - GJ Hönig - Noviembre 2008

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Alteraciones de la Corteza Prefrontal en la esquizofrenia. (Segunda parte)

Psicofarmacología

Psicofarmacología 8:53, Noviembre 2008 blanco del estudio más que en el número de células (32). Cuerpos celulares neuronales pequeños también parecerían contribuir a la reducción de la sustancia gris en CPF observada en la esquizofrenia. Hay reportes de una disminución del tamaño del soma de las neuronas piramidales de la parte profunda de la capa 3 en el área 9 de la CPF en esquizofrenia. Esta reducción de tamaño podría estar relacionada con la disminución de la longitud de las dendritas basilares en estas neuronas. En contraste el tamaño de las neuronas gabaérgicas no estaría reducido (34). Aunque una reducción en el número de neuronas no este completamente excluido, la sutil reducción de la sustancia gris en la CPFD en la esquizofrenia podría ser atribuida a una combinación de neuronas pequeñas y disminución del neuropilo en CPFD formado por axones terminales, dendritas distales, espinas dendríticas que representan los principales componentes de las sinapsis corticales (10, 21, 32, 33, 34, 35). La aparente reducción de la conectividad sináptica en la CPFD en esquizofrénicos podría ser atribuible a una o más de las siguientes fuentes de conectividad sináptica 1) axones terminales intrínsecos de la CPFD; 2) aferentes de otras regiones corticales; 3) tálamo; 4) regiones subcorticales. Aunque ninguna de estas fuentes puede ser excluida, algunas podrían tener mayor contribución que otras. La proyección dopaminérgica del mesencéfalo, podría estar reducida en número en la esquizofrenia. Esto fue puesto en evidencia por reportes de la disminución de la densidad de los axones inmunoreactivos a la tirosina hidroxilasa, paso limitante de la síntesis de catecolaminas y a la disminución del DAT, transportador de membrana en la CPFD. Sin embargo esta reducción parecería ser restrictiva de las capas profundas corticales. Utilizando métodos inmucitoquímicos y anticuerpos contra tirosina hidroxilasa, enzima paso limitante de la síntesis DA y del transportador de membrana de DA (DAT), se examinaron axones dopaminérgicos en CPF de esquizofrénicos en relación a sujetos sanos. El largo total de los axones DA inmunorreactivos a la tirosina hidroxilasa no mostró diferencias con los controles en las capas superficiales y medias, pero se mostró reducido en un 33% en la capa 6. Los axones inmunorreactivos al DAT mostraron similar patrón de cambio, mientras que los axones inmunorreactivos al SERT (Transportador de Serotonina) no mostraron cambios. Estas diferencias encontradas no fueron atribuidas al tratamiento antipsicótico (36). La tiroxina hidroxilasa está contenida en neuronas catecolaminérgicas pero predomina en neuronas DA en el cortex de primates y difiere de la distribución de la DA- Beta hidroxilasa, marcador de neuronas NA. Pocas neuronas presentan las dos enzimas; en cambio el 95% de la tirosina hidroxilasa comparte su distribución con el DAT. La reducción de la tiroxina hidroxilasa y el DAT o la disminución del tamaño axonal o del número de axones provenientes del área tegmental ventral produciría una disminución en la DA que se correlaciona con la hipodopaminergia frontal en la esquizofrenia (3,10, 36). El núcleo Medio Dorsal del Tálamo está alterado en volumen y en el número de proyecciones que envía a la CPF, sobre todo a las capas medias, sin embargo pero el feed-back de proyección de Corteza al Tálamo Medio Dorsal se origina en las capas 5 y 6. Las proyecciones prefrontales juegan un rol prominente en la regulación de la función talámica. Las dendritas y las espinas dendríticas de las neuronas piramidales son el principal blanco de las sinapsis DA y la dopamina juega un rol importante en regular la influencia de otros inputs sobre las neuronas piramidales. Se postula que una alteración en la neurotransmisión DA en la capa 6 podría reflejar un cambio en la modulación del feed-back córtico talámico en respuesta a una anormal inervación tálamo cortical en la esquizofrenia (36). En un estudio realizado sobre tejido cerebral post mortem, se midió el receptor 5HT 1A en el axón inicial de las células piramidales que media la regulación inhibitoria junto con el GABA en el mismo segmento, en la CPF (área 46) en esquizofrénicos en relación a sanos y a depresivos y no se encontraron diferencias entre los 3 grupos, en la densidad relativa de las capas superficiales y profundas. Lo que no respaldaría una disfunción de las neuronas piramidales de la CPF en la esquizofrenia por alteración 5HT 1A (11). Estudios de neuroimágenes en vivo encontraron una reducción de la densidad de receptores D1 en la CPFD en esquizofrénicos, a pesar de esto los axones DA contribuyen menos del 1% de las sinapsis corticales. Consecuentemente, la pérdida completa de las proyecciones DA en la CPFD no podría por si solo justificar la reducción del volumen de sustancia gris o de los niveles de sinaptofisina. En la misma línea la poca contribución que los axones que contienen NA, serotonina o acetilcolina hacen al total de la CPFD, haría argumentar que no son por si mismos la causa de la pobre conectividad de la CPFD en la esquizofrenia (10). Habría una especificidad en el sustrato neuropatológico de la esquizofrenia, hay alteraciones de anormalidades estructurales en CPFDL consistentes con una reducción del neuropilo. Estudiando áreas prefrontales ventro laterales para evaluar si tenían alteraciones similares que la CPFDL, se estudió el área de Broca área 44 en CPF ventral debido a las alteraciones del lenguaje en la esquizofrenia con un conteo celular estereológico. No se detectaron anormalidades en general ni en la densidad laminar neuronal, glial, ni en el grosor de la corteza, ni el tamaño del soma neuronal del área 44 en esquizofrénicos (33). La densidad neuronal en el área 9 mostró un aumento en el 12% en esquizofrénicos, habiendo además un significativo aumento de la densidad laminar neuronal en el área 9 en todas las capas. La ausencia de alteraciones en la citoarquitectura del área de Broca (44) en los mismos cerebros que en que la CPFDL (áreas 9 y 46) mostró un aumento de la densidad neuronal, lo que sugiere que el déficit del neuropilo es una alteración específicamente regional en la esquizofrenia, indicando que la CPFDL es un blanco vulnerable del proceso patofisiológico de la esquizofrenia (33). La CPFDL (áreas 9 y 46) presentó un aumento de la densidad neuronal con disminución de neuropilo, sustrato neuropatológico de la disfunción cognitiva, deterioro de la memoria de trabajo. Las alteraciones del lenguaje en la esquizofrenia incluyen tanto anormalidades sintácticas como semánticas y asociaciones vagas e incoherencia del discurso. Sin embargo el área de Broca no presentó alteraciones siendo estas alteraciones del lenguaje no primarias del área 44 sino debidas a otras alteraciones que involucrarían al circuito de esta área (33). Habría una pérdida o disminución significativa de la glía en la corteza cingulada anterior (CCA) en forma bilateral. La CCA es un puente entre las estructuras límbicas y el lóbulo frontal, provee capacidad para integrar la actividad cognitiva con la experiencia afectiva (37). EDITORIAL SCIENS // 31

Dr. Guillermo Joaquín Hönig Las células gliales están implicadas en gran variedad de funciones como: ser sustrato celular para la migración neuronal durante el neurodesarrollo, la homeostasis iónica, la recuperación de neurotransmisores, la contribución al sistema inmune en el Sistema Nervioso Central y la neuromodulación. También se localizó específica pérdida de la astroglia en la CPFDL. Se cree que el tratamiento antipsicótico aumentaría el número de células gliales (37). Las neuronas piramidales de la capa 3 de la CPFDL, tienen una reducción en el volumen del soma neuronal en la esquizofrenia. Estas neuronas dan una gran cantidad de las sinapsis exitatorias intrínsecas de la región. Esta reducción sugeriría que las sinapsis producidas por los axones colaterales intrínsecos de estas neuronas estarían reducidas en número porque el volumen somático tiende a ser correlativo con el tamaño del árbol axonal neuronal (10). Se determinó la densidad de las espinas dendríticas, que es un marcador de inputs excitatorios, de las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la capa 3 en su parte superficial y profunda. Teñidas con impregnación Golgi de la CPFD (área 46) y también de la corteza visual primaria (área 17) en esquizofrénicos, controles sanos y sujetos con trastornos psiquiátricos no esquizofrénicos (34). Las espinas dendríticas solo de la parte profunda la capa 3 de la CPFDL (área 46) en esquizofrénicos presentaba una disminución de la densidad de las espinas dendríticas en un 23% y un 16% en relación a los controles sanos y a los controles psiquiátricos no esquizofrénicos respectivamente. La densidad de las espinas dendríticas en la parte superficial de la lámina 3 y en el área 17 con respecto a los controles sanos y a los pacientes con trastornos psiquiátricos no esquizofrénicos, no presentaban diferencias de significación. La densidad de las espinas dendríticas de la parte profunda de la lámina 3, no presentaba diferencias entre sujetos sanos y con patología psiquiátrica no esquizofrénica tratados con neurolépticos. Lo que habla de la no interferencia de esta alteración en relación al tratamiento antipsicótico. Esto sería consistente con una alteración regional específica de la esquizofrenia, relacionada con una disminución de los inputs córtico corticales y/o tálamo corticales excitatorios a las neuronas piramidales en lo profundo de la capa 3 (34). Las dendritas basilares de las neuronas piramidales de la parte profunda de la lámina 3 son un probable blanco de los axones excitatorios de las proyecciones del Núcleo Medio Dorsal del tálamo y el número de neuronas del NMD aparecerían disminuidas en la esquizofrenia, sumado a que los inputs excitatorios declinan durante la adolescencia en la lamina 3 sobre las neuronas piramidales, momento en el que también con más frecuencia se desencadena la esquizofrenia (34). Fueron estudiados tejidos cerebrales de esquizofrénicos crónicos contra controles sanos con técnicas de impregnación Golgi, y se determinó el tamaño de los campos de las dendritas basilares en la capa 5 en neuronas piramidales por medio de análisis de intersección (35). Los esquizofrénicos tenían 40% menos del total de las intersecciones en el anillo por neurona que los controles. El menor tamaño del campo de las dendritas basilares fue evidenciado tanto en las ramificaciones proximales como en las distales. Acorde a estos resultados, estudios revelan un menor volumen de sustancia gris y mayor densidad de las neuronas piramidales de las áreas 9 y 46 de la CPF que sostienen la reducción del neuropilo. Esto podría reflejar un menor input tálamo-cortical resultando en una disminución en la longitud dendrítica y en la densidad de las espinas dendríticas de las neuronas piramidales de la capa 3. También el input DA de las capas profundas de la corteza estaría disminuido, y el blanco de estas proyecciones serían las neuronas piramidales de la capa 5, que son la fuente primaria de aferencias subcorticales y tienen un feed-back colateral con las neuronas piramidales de la capa 3. La pérdida de proyecciones DA puede estar asociada en la capa 5 a una atrofia similar en la capa 3. La densidad en la capa 5 está aumentada en los esquizofrénicos (35). Existen evidencias sobre las alteraciones en la conectividad intrínseca, sostenidas por los recientes estudios con ADN microarrays sobre la expresión de 7.000 genes en la CPFD, área 9, en personas esquizofrénicas. Alrededor de 250 grupos de genes funcionales manifestaron cambios en la expresión estando presentes los grupos de genes que codifican proteínas involucradas en la regulación presináptica de la liberación de neurotransmisores. Estos descubrimientos podrían indicar muy probablemente un deterioro general en la eficacia sináptica de la CPFD en la esquizofrenia, pudiendo ser esta “primaria” a una anormalidad intrínseca de la CPFD o “secundaria” en respuesta a alteraciones de las aferencias. Los genes específicos que estarían más alterados parecen diferir a través de los sujetos, siendo poco probable que estos descubrimientos puedan ser explicados solamente por la reducción en el número de las sinapsis intrínsecas de la CPFD (10). La expresión del ARN de la sinaptofisina, no aparece reducida en la CPFD de los esquizofrénicos, sugiriendo este dato que la reducción en los marcadores de la sinaptofisina en la CPFD podría tener una causa extrínseca consistente con este ARNm de sinaptofisina que está disminuido en sus niveles en las áreas corticales que proyectan a CPFD. Sin embargo, estos cambios transcripcionales están presentes en otras terminaciones que proyectan en la CPFD. Además estos resultados en la reducción de los niveles de la proteína sinaptofisina en el terminal de estas neuronas, no han sido valorados extensamente (10). En otras investigaciones, fueron evaluadas diferentes proteínas presinápticas que involucran la plasticidad sináptica en CPF de pacientes con esquizofrenia en relación a controles sanos y también en ratas con lesión en hipocampo ventral neonatal (13). Se examinaron con inmunorreactivos la sinaptobrevina, SNAP25 (sinaptosomal associated protein), sintaxina, sinaptifisina GAP- 43 (proteína 43 asociada al crecimiento) y VAMP (proteína de membrana asociada a la vesícula). La inmurreactividad de la VAMP fue menor en los esquizofrénicos que en los controles. No hubo diferencias en la inmunorreactividad de las otras proteínas comparadas, la VAMP mostró mayor inmunorreactividad en ratas lesionadas que en las ratas controles no habiendo diferencias en el resto de las proteínas en las ratas. La diferencias de las VAMP aumentada en el modelo neonatal en ratas con VAMP disminuida en esquizofrénicos, sugiere que las causas que llevan a una disfunción de la CPF u efectos en común del proceso patológico, difieren profundamente en el modelo de ratas y en humanos, a pesar de ciertas similitudes a nivel conductual, de aparición del fenómeno en la adultez temprana, anatómicos y celulares (13, 38, 39). Estos datos sugieren una discrepancia entre la disfunción de la CPF en la esquizofrenia con la que 32 // EDITORIAL SCIENS

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