Trastorno del deseo y Trastorno de excitación sexual femenino.
Actualización terapéutica
Dr. Roberto S.
Dr. Roberto S. Gilszlak, Dr. Sebastián Estensoro FIGURA 2 Modelo circular y retroalimentación de la representa sexual humana Modificado de: Female sexual function and dysfunction: can the Cinderella of medicine turn into a princess? Climacteric 2001;4(1):4-6. ovariectomía, fueron tratadas con la incorporación de andrógenos como la testosterona, en sus diversas formas de aplicación: por ejemplo los parches transdermales o la aplicación tópica de alprostadil. Un trabajo de revisión con mujeres post-menopáusicas y niveles adecuados de estrógenos demostró que la testosterona, en bajas dosis, pudo mejorar diversos aspectos de la función sexual, incluido el deseo (1). Se describen efectos adversos como acne, hirsutismo, trastornos de la función hepática y alteración del perfil lipídico (1, 2). Por otra parte la testosterona, utilizada para el tratamiento de la disfunción sexual, puede ser aromatizada a estrógeno, agregando un factor de riesgo potencial. El uso del aprostadil, crema para topicaciones locales, incrementó la vasodilatación del clítoris y vulva −el flujo se mensuró por doppler arterial− en mujeres sanas (1). FIGURA 3 Ciclo de respuesta sexual Ciclo de respuesta sexual, mostrando la experiencia de deseo como respuesta durante la experiencia sexual así como la variable del deseo espontáneo. En el paso inicial (izquierda) hay neutralidad sexual con la posibilidad de una motivación positiva. Motivos de las mujeres para instigar o aceptar sexo incluyen el deseo de expresar amor, de recibir y compartir placer físico, sentir intimidad emocional, permitir a la pareja e incrementar su propio bienestar, buena disposición para descubrir estímulos sexuales y lograrlos. Estos estímulos son procesados en la mente e influenciados por factores biológicos y psicológicos. Esta fase forma parte de la excitación sexual subjetiva. Si continúa la estimulación permite que la excitación y el placer sean más intensos. La satisfacción sexual, con o sin orgasmo, se logra cuando la estimulación tiene una duración suficiente y la mujer sigue enfocada disfrutando de las sensaciones de la excitación sexual y se siente libre, de expresar y actuar apropiadamente, frente a cualquier resultado negativo, como, por ejemplo, la posibilidad de sentir dolor (1). Modificado de:Basson R. Human sex-response cycles. J Sex Marital Ther 2001;27(1):33-43. También se intentó con los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5). Las conclusiones de los estudios publicados no son consistentes. Haciendo una traspolación desde la sexualidad masculina se hipotetizó con que un incremento de la ingurgitación del clítoris sería útil en los casos de disfunción sexual femenina; en muchos casos el resultado fue el opuesto al buscado (1). Clasificación y nomenclatura En los manuales de clasificación y nomenclatura de los trastornos mentales no existen discrepancias en las definiciones del deseo sexual en ambos géneros. Los últimos años fueron ricos en trabajos que están modificando las definiciones y la comprensión del deseo sexual femenino. Por primera vez se están advirtiendo las diferencias que se tienen con la misma fase en la respuesta sexual masculina. Uno de los aspectos, habitualmente fundamental, de la función sexual femenina es su necesidad de un contexto y entorno apropiados. Las investigaciones confirman que el deseo sexual femenino y su fase de excitación dependen más de los pensamientos y emociones que de la respuesta refleja de vasocongestión (1). La figura 3 ilustra en forma esquemática esta manera de comprender la respuesta sexual femenina. Melanocortinas y función sexual La aplicación ICV (intracerebroventricular) de neuropéptidos –alfa MSH y ACTH, derivados de la POMC (proopiomelanocortina) (secuencia de 13 aminoácidos con N terminal) en modelos animales– tiene efectos erectogénicos (2). El descubrimiento que la inyección sistémica (subcutánea) de un derivado sintético análogo al alfa MSH –Melanotan II (MT II)– produce en humanos una erección peneana espontánea alentó el estudio de los agonistas a receptores a melanocortina (MCr) como blanco del posible tratamiento de las disfunciones sexuales. MT-II es un heptapéptido que logró erecciones en 8 de 10 sujetos con disfunción eréctil de origen psicológico u orgánico. Por los efectos adversos (nauseas, vómitos, congestión facial, etc. y la estrecha ventana terapéutica se suspendieron las investigaciones acerca de su utilidad clínica (3, 4). En vista de los efectos erectogénicos de los agonistas de MCr se sintetizaron varias moléculas con capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica; para la confirmación de los efectos se utilizaron moléculas antagonistas de MCr como SHU- 9119 1 y HS- 014 (6). De todos los péptidos y pequeñas moléculas, agonistas a MC4r, investigadas, solo bremelanotide (PT-141), desarrollada por Palatin Technologies, Inc. –empresa especializada en péptidos– tuvo resultados positivos en estudios clínicos randomizados. Experiencias en animales En ratas hembras la α-MSH estimula la conducta de búsqueda y receptividad sexual si el animal se encuentra en un estado hormonal adecuado (estro o celo), con niveles elevados de estrógenos (7). También se descubrió que el bremenalotide tiene efecto erectogénico en ratas macho. Se logran erecciones peneanas, vía intratecal, debido a la presencia de MCr en médula espinal, esto se logró sin necesidad de estimulación de los receptores cen- 12 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 8:53, Noviembre2008 trales (8). Es interesante esta observación por la posibilidad, teórica por ahora, de intentar erecciones, en los casos de lesiones medulares que hayan afectado la función sexual, por la estimulación directa de estos receptores. Por supuesto no podemos pensar en inyecciones intratecales para el uso clínico. PT-141 o Bremenalotide Investigaciones preclínicas demuestran que los neuropéptidos hipotalámicos tienen un importante rol en el control central de la conducta sexual femenina. La oxitocina, el PACAP (pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide), y la alfa-MSH (hormona melanocortina estimulante) facilitan la receptividad sexual femenina si son inyectadas en el núcleo paraventricular (PVN), en el área preópticamedial (MPOA) o en el núcleo ventromedial (VMN) (9). A partir de información preclínica comenzaron las investigaciones en fase II acerca de una sustancia, que actuando a nivel del Sistema Nervioso Central (SNC), modifica las conductas sexuales. Es el caso de esta sustancia que iremos a describir, el neuropéptido sintético Bremenalotide. Datos clínicos y preclínicos sugieren que los agonistas a melanocortina actúan a nivel del SNC impactando sobre la excitación sexual en el varón y sobre la excitación subjetiva y deseo en mujeres. Una droga melanocortinérgica ofrece una interesante aproximación para el tratamiento de los trastornos masculinos y femeninos. Estudios in vivo del Trastorno de Excitación Sexual Femenino El Trastorno de Excitación Sexual Femenino se estudia en ratas hembras que solo tienen conductas sexuales cuando los niveles hormonales alcanzan cierto nivel durante el estro-celo. Se las ovariectomiza y se manipulan los niveles hormonales para inducirlas a conductas sexuales ante la presencia de ratas macho, lo cual permite intervenciones farmacológicas. En este caso, se observan las variaciones de las conductas sexuales ante la administración de bremenalotide. Las observaciones se centran en la conducta de lordosis de la rata hembra que permite la penetración vaginal del pene del macho. Esta conducta es considerada un componente consumatorio, si bien previo a ello la rata hembra tiene conductas dirigidas al macho que son señales indicativas de su receptividad. Éstas son las conductas que se interpretan como equivalentes del deseo sexual femenino. De esta manera, se puede observar que las inyecciones subcutáneas de bremelanotide aumentan significativamente, en ratas hembras previamente sensibilizadas con niveles hormonales adecuados, las conductas de solicitación sexual sin afectar las conductas de lordosis. Estas conductas son asimilables a las fases del deseo y excitación sexual femeninas. Esto sugiere que el bremelanotide podría actuar a nivel del SNC afectando la motivación, el deseo y la excitación sexual en mujeres. Los resultados de estas investigaciones indican que el sistema melanocortina central está involucrado en la regulación del deseo sexual en la rata hembra. A nivel central la α-MSH actúa sobre los receptores melanocortina tipo 3 y 4 (MCr 3-4) en el hipotálamo (10). Los estrógenos, actuando en hipotálamo y/o en áreas límbicas, aumentan la liberación de α-MSH en esas regiones, con lo cual una hipótesis posible es FIGURA 4 Estructura molecular de PT-141 que este mecanismo explicaría el aumento del deseo sexual en la fase de ovulación en muchas especies, incluida la humana. Por lo tanto se puede suponer que el bremenalotide podría ser el primer fármaco, actuando a niveles centrales, con una posible acción facilitadora del deseo sexual femenino. Antes del PT-141 se investigaron las acciones y efectos del Melanotán (MT II), una molécula similar al bremenalotide. Se ha confirmado la actividad proeréctil del MT-II y su sitio de acción en el cerebro. La médula espinal distal contiene MCr cuya estimulación puede iniciar una erección peneana independiente de los centros superiores (11). El bremenalotide o PT-141 es un péptido sintético análogo a la hormona α-melanocito estimulante que se une a receptores a melanocortina en el SNC y estimula, selectivamente, conductas de solicitación sexual en la rata hembra sin afectar la lordosis (conducta asociada a la penetración del macho) (Figura 4). ¿Qué es un neuropéptido? Los péptidos al igual que las proteínas son polímeros lineales, están formados por la unión del grupo α-carboxilo de un aminoácido al grupo α-amino de otro aminoácido a través de un enlace amida o como habitualmente se lo llama, enlace peptídico. Un dipéptido consta de dos aminoácidos (residuos aminoacídicos). Los oligopéptidos, comúnmente llamados péptidos, que constan de pocos aminoácidos y las largas cadenas de polipéptidos, también llamados proteínas, contienen de 50 a 2.000 aminoácidos. En términos evolutivos, los péptidos, como primeros mensajeros, fueron las moléculas de comunicación intercelular de nuestros antepasados más remotos. Así la Hidra usa muchos péptidos en su neurotransmisión y no usa ningún sistema convencional como el de las catecolaminas, la acetilcolina y la serotonina. Las redes neuronales de los celentéreos, que son los animales pluricelulares más sencillos y los representantes actuales de dichos antepasados, son peptidérgicas. Por ejemplo las actinias, las anémonas, los corales, las medusas y la Hidra de agua dulce. Las neuronas al igual que otras células del organismo producen también péptidos. Ahora bien, prácticamente todos los péptidos creados por las neuronas han de accionar en células blanco específicas del sistema nervioso central y periférico como el neuronal, el glial, el del músculo liso, el sistema glandular y el vascular. Por otro lado, la concentración molar de cualquier péptido en el cerebro es de dos a tres órdenes de magnitud inferior que el de las monoaminas, la acetilcolina y los aminoácidos. Esto quiere decir que los neuropéptidos se encuentran en los tejidos en concentraciones muy inferiores (rango nanomolar) a las de los EDITORIAL SCIENS // 13
