Endofenotipos de Distimia: uso racional de psicofármacos
Dra. Adriana
Dra. Adriana SánchezToranzo Introducción La primera pregunta que recibo en distintos medios profesionales en los que suelo abordar este tema es “¿Qué es la Distimia en sí?”. Con lo cual, cada vez me queda más en claro que el cuadro de Distimia no es de los principales a tener en cuenta en la consulta psiquiátrica o psicoterapéutica. De ahí, la frecuencia con la que se la subdiagnostica, y la obvia consecuencia de que se desdibuje la posibilidad de encarar una estrategia terapéutica eficaz. Akiskal se refería a este cuadro de la siguiente manera: “Las Distimias están entre esas condiciones psiquiátricas en las cuales el rasgo o carácter y el estado (depresión) están tan claramente interrelacionados, que es muy difícil separar la enfermedad del estilo de vida.” H. S Akiskal, 1994 Parece indudable que los síntomas que conforman el cuadro de Distimia se presentan con regularidad en diferentes personas. Esto hizo posible que, al día de hoy, tengamos un listado de síntomas definidos para hacer un diagnóstico. Repasando cuales son los criterios según el DSM IV-TR, vemos que se dividen en dos grupos: • Criterio A Estado de ánimo crónicamente depresivo (tristeza) la mayor parte del día, la mayoría de los días durante al menos 2 años. • Criterio B Deprimido + 2 ó más síntomas de los siguientes: pérdida o aumento de apetito, insomnio o hipersomnia, falta de energía o fatiga, baja autoestima, dificultad para concentrarse o tomar decisiones y/o sentimientos de desesperanza. La persona durante los 2 primeros años no ha estado sin síntomas según el criterio A y más de 2 meses seguidos según el criterio B. Tener en cuenta también, que para llegar al diagnóstico de esta entidad, deben descartarse los diagnósticos diferenciales como: - Episodio depresivo mayor que se haya presentado durante los 2 primeros años o crónico o en remisión parcial. - Trastorno bipolar, al no haber tenido nunca un episodio maníaco, mixto o hipomaníaco. - Trastorno ciclotímico. - No aparece exclusivamente en el transcurso de un Trastorno psicótico crónico. - No es consecuencia de Efectos fisiológicos directos de una sustancia o enfermedad médica. Lo penoso de este cuadro es que los síntomas deben causar un malestar clínicamente significativo o deterioro social, laboral o de otras áreas importantes de la actividad del individuo, que es lo que generalmente marca el motivo de consulta para comenzar un costoso y poco eficaz camino de prolongadas psicoterapias. Es preciso especificar también si esta patología es de origen temprano (inicio antes de los 21 años) o de origen tardío (a los 21 años o con posterioridad), ya que este dato influye en el pronóstico. En la Distimia prevalece un bajo umbral depresivo donde domina la anhedonia, sentimientos de melancolía, baja energía, baja autoestima y pesimismo. Si bien tiene comorbilidad con el trastorno de pánico, fobia social y abuso de alcohol, la asociación más significativa es con la depresión mayor. Dentro de los antecedentes familiares tienen gran peso los trastornos afectivos, incluidos el trastorno bipolar. Un 30% de la Distimia puede virar a hipomanía −espontáneamente o inducida por fármacos−, sobre todo aquella que debuta de manera temprana (1, 2, 3, 4). ¿Qué son los endofenotipos? Los endofenotipos, por definición, son rasgos que deben estar asociados a una enfermedad en la población, de tipo hereditario y están relacionados con ésta. La interrelación dada entre la genética y la influencia ambiental hacen que surja una determinada etiología de un trastorno psiquiátrico. Este, a su vez, genera patologías cerebrales que se manifiestan con determinadas cogniciones y conductas no adaptativas; a ellas las llamamos “características endofenotípicas de una enfermedad” (5, 6, 7, 8). El endofenotipo determinará también una genética psiquiátrica particular, resultante de la relación que haya entre éste y el pool génico del individuo en cuestión, como así también una clínica específica al evaluar la relación de respuesta a los fármacos utilizados durante el tratamiento (Figura 1) (8). En lo que se refiere al cuadro distímico, llama la atención que entre las personas con los suficientes síntomas como para definir el diagnóstico de manera indudable, se pueden observar diferencias en la modalidad de afrontamiento, es decir, en los cambios en el humor ante la adaptación para modificar las condiciones internas o externas; frecuentes fracasos en los tratamientos farmacológicos con Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (IRSS), como así también variaciones en la respuesta farmacológica de una misma droga entre diferentes individuos. Es característica en la Distimia la modalidad de afrontamiento maladaptativa que genera sentimientos negativos con- FIGURA 1 Conformación endofenotípica de la enfermedad. Modificado de: AB Niculescu III y HS Akiskal. Molecular Psychiatry. 2001;6:363-366. 10 // EDITORIAL SCIENS
Psicofarmacología 9:54, Febrero2009 duciendo a la deserción, fracaso o aumento de la respuesta fisiológica al estrés. La diferencia en la modalidad de afrontamiento, predominando o no la ansiedad como síntoma capital, es la que da lugar a los dos endofenotipos de esta patología. Por un lado, la llamada Distimia Ansiosa (con ansiedad) y por otro la Distimia Anérgica (sin ansiedad). El cuadro clínico entre uno y otro difiere notablemente (Figura 2) (8). También varía el tipo de soluciones que intentan unos y otros para aliviar los síntomas. En el caso de la Distimia Anérgica, es frecuente el abuso de sustancias como cafeína y nicotina en forma diaria, como así también el consumo de cocaína o metanfetamina. En la Distimia Ansiosa, en cambio, es muy frecuente la automedicación con ansiolíticos, el abuso de marihuana, opiáceos y/o alcohol, conductas también asociadas a variables polimórficas del transportador de serotonina (9, 10, 11,12). También es frecuente que en estos casos se recurra a la comida o al sexo como manera de calmar esa ansiedad; lo que −en muchos casos−, llega a generar el desarrollo de comportamientos bulímicos asociados a un considerable aumento de peso. La mayor predisposición a abusar de actividades que puedan otorgar recompensa, como el juego o las compras fuera de los límites saludables, es parte de las conductas de alivio (8). Analizando esta gama de síntomas, no queda más que deducir que los neuromoduladores involucrados en esta patología son: noradrenalina, serotonina y dopamina. La variable se presenta justamente en los dos endofenotipos propuestos. En la Distimia Anérgica, predomina el déficit de noradrenalina y dopamina. En cambio, -más allá del déficit noradrenérgico-, en la Distimia Ansiosa la regulación serotonérgica es la más involucrada, siendo probable que tenga algún rol en las variaciones polimórficas del transportador de serotonina, cuya evidencia es clara en depresión mayor y síndrome premenstrual (10, 13, 14, 15, 16). Esta variable es característica del perfil sintomatológico de uno y otro cuadro. El déficit en la neurotransmisión dopaminérgica/noradrenérgica genera una disminución de los “síntomas o afectividad positiva”, predominando el ánimo depresivo, la falta de energía, la apatía, la baja autoestima y la tristeza; en cambio, si el déficit es serotonérgico/noradrenérgico, traerá aparejado un aumento de “síntomas o FIGURA 2 Cuadro Clínico de los Endofenotipos de Distimia Distimia Anérgica Distimia Ansiosa • Movimientos lentos • Inseguridad y baja autoestima • Reactividad retardada • Impulsividad • Baja impulsividad • Hipersensibles al rechazo interpersonal • Baja energía • Anhedonia • Sueño insatisfactorio con frecuentes • Inercia psicomotora despertares • Se confunde con Síndrome de fatiga crónica cluster B o C • Comúnmente rotulados como Eje II • Fracasos frecuentes • Piden ayuda de manera directa • Mayores distorsiones cognitivas o indirecta • No piden ayuda • Intentos suicidas dramáticos aunque • Mayor proporción de suicidios concretados • Más frecuente en no necesariamente letales mujeres Modificado de: AB Niculescu III and HS Akiskal. Proposed endophenotypes of dysthymia: evolutionary, clinical and pharmacogenomic considerations. Molecular Psychiatry. 2001; 6:363-366. afectividad negativa”, predominando, además del ánimo depresivo, una mayor irritabilidad, enojo, miedo y ansiedad (17). Otra diferencia entre ambos endofenotipos es la respuesta del eje hipotálamo-hipófisario-adrenal (HPA) ante el estrés (16). En la Distimia Ansiosa, se observa una hiperfunción del eje, aumentando considerablemente los niveles de cortisol libre y produciéndose, como se evidencia en modelos animales, una regresión dendrítica, inhibición de la neurogénesis y mayor sensibilidad a las noxas. Esto genera −a nivel del hipocampo, amígdala y corteza prefrontal− neuronas francamente menos resilientes. Esta modificaciones histológicas serán la base para la generación de cambios somáticos-psicológicos-conductuales que devienen en patologías como depresión, trastornos de ansiedad y envejecimiento cerebral con deterioro cognitivo precoz (18). ¿Qué debemos cuidar entonces? Considerando que la Distimia de por sí es una patología altamente subdiagnosticada y si a esto le sumamos que no se diferencien los endofenotipos planteados, la probabilidad de realizar un tratamiento adecuado y por lo tanto eficaz, es bastante baja. De esto se desprende el incremento de la probabilidad de padecer por lo menos un episodio depresivo mayor en edad adulta por deterioro neuronal y progresión de la enfermedad, el aumento de la prevalencia de la enfermedad cerebrovascular, como también en Distimias de origen temprano (19, 20) el incremento del riesgo de desarrollo de adicciones. Una de las grandes consecuencias de esta situación son los gastos económicos obvios e injustificados que se generan, tanto para el sistema de salud, como para el paciente, así como la deficiente calidad de vida por la baja productividad social y laboral. En cuanto al tratamiento, es indicado, sin dudas, el uso de fármacos con cuatro puntos bien definidos en cuanto a los objetivos: 1. Normalizar la regulación monoaminérgica a través de drogas abocadas a los dos endofenotipos; en el caso de la Distimia Anérgica, el foco estará dado por la regulación de la neurotransmisión dopaminérgica/noradrenérgica y en el caso de la Distimia Ansiosa, la regulación de la neurotransmisión serotonérgica/noradrenérgica. 2. En la Distimia Anérgica habrá que incrementar los “sentimientos positivos” para generar mayor entusiasmo, energía, concentración, pensamientos optimistas, sentimientos de placer y buen humor. 3. En la Distimia Ansiosa deberán disminuirse los “sentimientos negativos”, tratando de aliviar la tristeza, la ansiedad, la irritabilidad, el miedo, la desesperanza y la hostilidad. 4. Mantener niveles óptimos de síntesis de factores neurotróficos cerebrales, principalmente BDNF (Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro) para garantizar la inducción del crecimiento neuronal, aumento de la liberación de los neurotransmisores y participación en fenómenos plásticos como la remodelación sináptica, el aumento de conexiones EDITORIAL SCIENS // 11
