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56 - LM Zieher - Junio 2009

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Actualización en la patofisiología de la esquizofrenia desde la perspectiva de la neurociencia de sistemas. Prof. Dr. Luis María Zieher, Dra. María Cristina Brió

Prof. Dr. Luis María

Prof. Dr. Luis María Zieher, Dra. María Cristina Brió larizarlas y aumentar la liberación de GABA. A esto se suma la inhibición presináptica de sinapsis inhibitorias sobre las interneuronas. A través de estas acciones sinérgicas la nicotina puede: • Aumentar la excitación de interneuronas y el output inhibitorio. • Incrementar las oscilaciones gamma, dependientes de la función de las interneuronas. Genes de riesgo Corresponde analizar cómo la interacción de múltiples genes converge en la hipofunción de receptores NMDA. Por ejemplo, la mutación GAD67 también reduce la liberación de GABA. Muchos de los genes que han sido identificados como factores de riesgo para EQZ se relacionan con la transmisión glutamatérgica y esta asociación es sustancialmente mayor que la aleatoria. Entre ellos se encuentran: 1) DAOA: también llamado G72, es un gen que codifica para una proteína activadora de DAAO, la enzima que cataboliza la D-serina (un coagonista glutamatérgico) en receptores NMDA. 2) DAAO: la enzima que cataboliza D-serina. Se encontró elevados niveles en el hipocampo en muestras post mortem de pacientes esquizofrénicos en correlación con la duración de la enfermedad. 3) Serina-racemasa: convierte L-serina en D-serina y un polimorfismo en la posición 5’ de la región promotora fue vinculado a la EQZ. La PICK1, proteína que interactúa con la serina racemasa, fue identificada como factor de riesgo para EQZ. 4) GRM3: codifica para mGluR3 para el cual el N-acetilaspartil-glutamato es un poderoso agonista. 5) DTNP1: el gen de la disbindina es un promisorio gen de riesgo para EQZ. Interviene en la formación del complejo trimérico de exocitosis y modula la liberación vesicular de Glu. Se asocia inversamente con la habilidad cognitiva y pobre función premórbida deficiente observadas en la EQZ. 6) NRG1: gen de la neuregulina, componente de la señalización ErbB. La reducción de la neuregulina presináptica acompaña la hipofunción NMDA, aunque también la nicotínica y GABAérgica. 7) GAD1: gen de la GAD67. Polimorfismos en este gen se asocian con el inicio juvenil de la EQZ y pérdida de sustancia gris cortical. 8) CHNRA7: gen del receptor α7 en interneuronas GABA Conduce a la desinhibición de las células piramidales. Guarda relación con la disfunción de filtro (gating) asociada con EQZ. Remodelación de la cromatina inducida por valproato y efecto de antipsicóticos (18) El déficit de la función GABAérgica del cerebro en la esquizofrenia fue relacionado con una down regulation de varios genes GABAérgicos, entre ellos la decarboxilasa del ácido glutámico de 67 kD (GAD 67), y la reelina. La down regulation podría subyacer a los mecanismos patogénicos de la compleja sintomatología de la enfermedad esquizofrénica: • síntomas psicóticos positivos como las alucinaciones, las ideaciones delirantes y los trastornos del pensamiento, • síntomas negativos como la anhedonia, • síntomas cognitivos como las disfunciones de la atención, de la ejecución y de la memoria. En la corteza prefrontal (CPF) y en los ganglios basales (GB), en las neuronas GABAérgicas de los pacientes esquizofrénicos se detecta un incremento de la DNA metiltransferasa1 (DNAMT1), lo que produce la hipermetilación de determinados promotores génicos en estas neuronas (18). Distintas poblaciones de interneuronas GABAérgicas corticales (horizontales, doble penacho) o hipocampales (Martinotti) que expresan reelina hacen blanco en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales. En la figura 3a se muestra la reelina segregada por sujetos normales a través de un proceso constitutivo. Se trata de una proteína grande de 400 kD, sintetizada en alta proporción por las neuronas de las capas corticales I y II, en el hipocampo, el núcleo caudado, el putamen y segregada a la matriz extracelular, donde se adhiere a las densidades postsinápticas de las espinas dendríticas y a sus tallos en receptores específicos (apolipoproteína E2, lipoproteínas de muy baja densidad e integrina). Sus funciones tienden a modular la síntesis de proteínas dendríticas involucradas en: • La formación de espinas dendríticas. • La maduración de las espinas. • La regulación de la estructura y la función de los receptores glutamatérgicos. En la figura 3b, la señalización reducida por GAD67 y reelina es causante de un menor número de espinas dendríticas y receptores glutamatérgicos en la corteza prefrontal (CPF) del esquizofrénico. Este déficit GABAérgico también dispara el incremento postsináptico de subunidades α 5 y α 2 del receptor GABA en las neuronas piramidales de la CPF del esquizofrénico. No solo la GAD se encuentra down regulada, también lo hacen los ARNm de: • El transportador de membrana del GABA. • La subunidad NR2A del receptor NMDA. • La somatostatina. • La parvalbúmina. • Subunidades α 4 β 2 y α 7 del nAchR (receptor nicotínico colinérgico). No hay reducciones en el número de neuronas GABA, ya que la expresión del GAD65 no se encuentra afectada en la esquizofrenia. FIGURA 3 Distintas poblaciones de interneuronas GABAérgicas corticales (horizontales, doble penacho) o hipocampales (Martinotti) que expresan reelina hacen blanco en las espinas dendríticas de las neuronas piramidales a: sujetos normales. b: sujetos esquizofrénicos. a. b. Modificado de Guidotti et al., Trends Pharmacol. Sci. 2009; 30(2): 55-60. 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 9:56, Junio 2009 La DNMI-1 es uno de los miembros de una familia de enzimas que catalizan la transferencia de grupos metilo a los promotores de ADN con la fijación de proteínas metil CpG, como la MeCP2, DNMTs y HDAc. Todo ello resulta en la formación de complejos represores y de estructuras compactas de la cromatina en la vecindad de los sitios de inicio del ARN, bloqueando la expresión de la unidad transcripcional. Estos conforman mecanismos epigenéticos de modulación de la expresión génica sobre las huellas dactilares de la herencia genética. Una revisión muy completa de la regulación epigenética puede consultarse en Tsankova y colaboradores (19). Los agonistas de receptores nACHr como la nicotina y un agonista específico α 4 β 2 (el A-85380), down regulan la DNMT1 en la PFC y el hipocampo (interneuronas GABAérgicas) en ratones, lo que reduce la metilación del promotor de la enzima GAD67 y aumenta sus niveles. Esto explicaría que el abuso de nicotina en pacientes esquizofrénicos puede ser considerado como un intento de automedicación para reducir las consecuencias cognitivas de la sobreexpresión de DNMT1 en las neuronas GABAérgicas corticales (19). El valproato (VPA) administrado a ratones en dosis comparables a las usadas en clínica aumenta la acetilación H3Lys9 o H3Lys14 de las colas de la histona en los nucleosomas de los promotores de reelina y GAD67, lo que promueve dramáticamente su desmetilación. Debido a los informes sobre los beneficios sintomáticos por la combinación de APs y VPA, se estudió la hipermetilación de los promotores de la reelina y GAD 67 en la corteza frontal y en el estriado de ratones tratados por 7 días con metionina. La hipermetilación fue revertida de manera dosis-dependiente por clozapina (CLZ) o sulpirida (SULP), no por haloperidol (HAL) u olanzapina (OLZ), con o sin VPA. El VPA potenció sinérgicamente los efectos de los APs mencionados antes carente en una proporción de 3 veces más, tanto en la desmetilación del ADN como en la acetilación de la histona. Al parecer la CLZ o la SULP activan una desmetilación del ADN, lo que es potenciado por VPA (18). Los autores sugieren que este tratamiento epigenético-neuroléptico cambiaría el énfasis de las drogas actuantes sólo sobre los mecanismos dopaminérgicos o de otros neurotransmisores por la corrección de trastornos en la remodelación de la cromatina presentes en pacientes esquizofrénicos. Estudios neuroimagenológicos en EQZ Técnicas de PET y SPECT muestran en EQZ un incremento presináptico de la DA estriatal, tanto en su síntesis como en el almacenamiento (20). También se detecta un aumento de la liberación estriatal de DA luego de la administración de anfetamina. El incremento de receptores D2 en el estriado es modesto. Kandel relaciona el incremento de receptores D2 estriatales con la down regulation D1 en CPF en modelos animales (21). Los estudios de neuroimágenes (22) proveen soporte al modelo de hipofunción del receptor NMDA: • En SPECT se detecta fijación reducida al receptor NMDA en el hipocampo de esquizofrénicos. • Estudios de RMS (resonancia magnética espectroscópica) muestran niveles elevados de glutamina, un marcador de la liberación de glutamato en la corteza frontal medial de pacientes en el primer episodio de la EQZ y en adolescentes con alto riesgo de padecer el trastorno. En EQZ crónica los datos muestran, por el contrario, una disminución de glutamina en la corteza cingulada anterior (CCA), lo que sugiere que la disfunción glutamatérgica parece diferir entre los estadios precoces y tardíos de la enfermedad (22). Estudios de RMS y RNMf indican que la administración de ketamina se asocia con un aumento de los niveles de glutamina en la CCA y una activación aumentada de las cortezas prefrontal y cingulada anterior (RNMf). En personas con síntomas prodrómicos o con alto riesgo a desarrollar EQZ se observan anormalidades en la función de PFC y CCA con niveles aumentados de DA que son similares a los observados en esquizofrénicos, indicando que los estudios neuroimagenológicos podrían ayudar a detectar las fases iniciales de la enfermedad y, eventualmente, a diseñar estrategias preventivas en este subgrupo. Los estudios con PET y SPECT muestran que los beneficios del tratamiento con antipsicóticos se alcanzan con una ocupación del 70% de los receptores estriatales y que los niveles más altos de ocupación no mejoran la eficacia y sí aumentan los efectos adversos. La clozapina es efectiva en niveles menores de ocupación D2 (quizás por su mayor afinidad D4 o sobre otros receptores), a lo que se atribuye la menor incidencia de efectos extrapiramidales (EPS). Otros estudios indican que la clozapina y los AP’s con baja incidencia de EPS se fijan preferentemente a receptores D2 de la corteza temporal, más que al estriado. Dentro del estriado, se fija a las regiones no involucradas en el procesamiento motor, lo cual explicaría el menor EPS. En estudios imagenológicos bajo pruebas cognitivas se observa mayor actividad funcional y de flujo sanguíneo con AP’s atípicos en regiones corticales y con típicos en las regiones estriatales, lo que se asocia con mejorías cognitivas para los atípicos y mayores efectos extrapiramidales para los típicos. Algunos de los hallazgos imagenológicos muestran reducciones longitudinales del volumen cortical (temporal y cingulada) en la fase prodrómica antes del primer episodio, indicando la actividad de un proceso neurodegenerativo activo en esta fase, lo que concuerda con recientes evidencias (dos ensayos clínicos controlados) de que la administración de AP’s en sujetos con síntomas prodrómicos reduce el riesgo a desarrollar EQZ en períodos ulteriores. Conclusiones Desde el advenimiento de la hipótesis dopaminérgica en la EQZ (Carlsson A. en la década de 1960), tanto en lo referente a la acción antipsicótica de los neurolépticos como a la explicación de la fenomenología psicóticó en sus distintas expresiones sintomáticas, es Kapur quien formula la idea de las “saliencias aberrantes” de los eventos ambientales o de representaciones internas (23), otorgando un papel clave al estado hiperdopaminérgico desregulado en esta asignación de “saliencias que atrapan a la mente”, tanto en las ideas delirantes (como esfuerzo cognitivo del paciente para darle sentido a la saliencia aberrante de sus experiencias), como a las alucinaciones en el caso de las representaciones internas. Así, los antipsicóticos atenúan la saliencia de estas experiencias anormales, permitiendo un cierto proceso de “resolución EDITORIAL SCIENS // 15

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