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58 - SA Alvano y col. - Octubre 2009

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Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos. Primera parte

Dr. Sebastián A.

Dr. Sebastián A. Alvano, Dra. Mariana C. Moncaut, Dr. Luis María Zieher Esta línea de pensamiento tiene vigencia en los científicos más celebres de la actualidad. En una publicación de la serie Nature, Charney citando a Petronis y Glazier describe: “Podríamos decir entonces que lo que más se acepta en la actualidad es que muchos genes involucrados, y no uno solo, al interactuar con factores evolutivos y ambientales –tanto los del “día tras día” como otros más profundos–, provoquen modificaciones epigenéticas del ADN. Esto se suma a mecanismos enteramente aleatorios, que pueden conducir finalmente hacia el desarrollo de conductas humanas tanto normales como patológicas” (31). Por su parte Hen, en otra publicación de la misma serie, señala: “La susceptibilidad a un trastorno (en el decurso de la vida) puede determinarse mediante la influencia combinada de factores genéticos y ambientales durante el inicio del desarrollo’’. Los circuitos emocionales son particularmente vulnerables a esos factores durante los períodos evolutivos tempranos, cuando se elaboran y refinan las conexiones sinápticas y cuando los circuitos cerebrales son altamente plásticos. En el mismo artículo, Hen demuestra que tanto una buena predisposición genética como un entorno favorable durante el desarrollo facilitan la resiliencia; es decir, la capacidad de recuperación frente a un daño. Sin embargo, esto no ocurre cuando a una mala predisposición genética se le suma un entorno desfavorable (34). Weaver–Meaney demostraron que un buen cuidado maternal en las ratas durante la primera semana de vida promueve mecanismos epigenéticos a través de los cuales aumenta la expresión de los receptores a glucocorticoides (GR) hipocampales, lo que lleva a una disminución de la respuesta del eje hipotálamo–pituitario–adrenal (HPA) frente al estrés, con mayor supervivencia celular, sinaptogénesis y performance cognitiva. Estos fenómenos no ocurren con un mal cuidado maternal y pueden ser revertidos si las crías se cruzan y son amamantadas por madres con buen cuidado (22, 35, 36). En un trabajo reciente Meaney et al. demuestran que en humanos los niños abusados alteran la respuesta al estrés del eje HPA y se incrementa el riesgo de suicidio. Los estudios post mórtem mostraron diferencias en las víctimas de suicidio, con historia de abuso infantil, en los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de los GR a nivel hipocampal. Estos hallazgos se correlacionan con los resultados previos en ratas, y demuestran que el cuidado parental desempeña un papel central en la regulación epigenética de la expresión de los GR (36). Zimmermann demuestra que, tanto los eventos adversos de la vida relacionados con pérdidas o separaciones (como muerte y divorcio), como la exposición a un evento traumático, predicen un sustancial incremento en la incidencia de episodios depresivos entre los sujetos con labilidad familiar, pero no en aquellos sin esta labilidad. Los humanos muestran heterogeneidad en las variaciones individuales de la respuesta al estrés y a la adversidad. De esta manera, los eventos estresantes durante la vida desarrollan solo un riesgo moderado de sufrir depresión (37). El trastorno por estrés postraumático (PTSD) constituye un ejemplo, al igual que otros trastornos psiquiátricos, en el cual los factores ambientales de riesgo parecen estar modulados por factores genéticos. El trastorno solo emerge en el 10 al 20% de los individuos expuestos al trauma (38). Así, la predisposición genética puede contribuir a esta heterogeneidad en la respuesta ya sea por una menor capacidad de recuperación luego de sufrir una perturbación (resiliencia), o por cambios adaptativos incorrectos después de la exposición el estrés, como la disminución de la neurogénesis y de la concentración del BDNF (Brain derived neurotrophic factor; Factor neurotrófico derivado del cerebro, en español) en el hipocampo, entre otros (21, 22, 32). De esta forma, la interacción gen-entorno se encuentra en el centro de la etiología de este tipo de trastornos, y cada una de estas variables es necesaria, concomitantemente con la otra, y raramente suficiente para poder provocar, por sí sola, un desorden determinado (32, 37). Las variables que entran en juego en la etiología de este tipo de trastorno permiten comprender la importancia del tratamiento conjunto psicofarmacológico y psicoterapéutico. Mientras que la medicación regula los disbalances fisiológicos y neuroplásticos provocados por la interacción gen-entorno, llevando al cerebro a un estado donde la formación de nuevos engramas de aprendizaje y memoria sean posibles, serán los procesos psicoterapéuticos los que permitan que el paciente module los mecanismos que modifican esos engramas, posibilitándose nuevas experiencias vitales, que a su vez refuercen esa modificación. Por su parte, el conocimiento de las modificaciones neurobiológicas subyacentes permite una mayor comprensión del accionar, tanto de las terapias farmacológicas, como el de las psicológicas. Asimismo, diferentes reportes y estudios clínicos diseñados avalan las ventajas del tratamiento combinado (6, 9, 12, 13). Anormalidades neuroanatómicas y fisiológicas relacionadas con la patogenia de los trastornos de ansiedad y depresivos Tal como se ha mencionado, la interacción gen-entorno actúa como causa etiológica para desarrollar cuadros depresivos y/o de ansiedad; es decir, desenvolviendo la patogenia al facilitar cambios disfuncionales dentro de regiones límbicas altamente interconectadas. Intentaremos abordar las principales fallas en cada una de estas regiones, así como en las conexiones entre ellas (12, 17, 18). Comenzaremos con las alteraciones en la amígdala, como el área capaz de coordinar a muchas otras relacionadas con el procesamiento emocional. En contraste con las reducciones observadas en la corteza prefrontal y en el hipocampo de los pacientes depresivos, estudios de imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI) y de tomografía por emisión de positrones (PET) mostraron que la actividad de la amígdala está aumentada en estos pacientes. Estas modificaciones se observan en estados de tristeza transitoria en voluntarios sanos, y se hacen crónicas en pacientes depresivos, pero revierten a niveles normales con los tratamientos exitosos (23, 31, 39, 40). Distintos estudios demostraron que la amígdala es hipertrófica e hiperactiva en la depresión. El aumento en la actividad de la amígdala se ha relacionado tanto con variaciones genéticas del SERT, como con el estrés crónico. A su vez, este enaltecimiento activa al eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) con la consiguiente liberación de CRH. Este, además de dar la respuesta neuroendócrina correspondiente (que si no se apaga contribuirá a dañar el hipocampo), posee efectos directos por los cuales provocará un feed-back positivo, principalmente por la activación de los receptores 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 9:58, Octubre 2009 CRF1, en áreas como la amígdala, entre otras, con aumento del estado de alerta y del estrés. Se produce, así, una sobreactivación del circuito neuronal que controla las emociones, el miedo y la ansiedad, facilitándose tanto expresiones faciales congruentes con los diferentes cuadros emocionales, como la hipertimia, observable en distintos trastornos del estado de ánimo (que será displacentera para la depresión), y el alerta excesivo (hiperarousal) (incremento del estado de vigilia) presente en determinados desórdenes de ansiedad (12, 17, 18, 41). La relación del aumento de la actividad de la amígdala con emociones disfóricas se podría deber a la relación de esta con diferentes tipo de memoria. Las fallas en el aprendizaje y en la memoria episódica desempeñarán un papel preponderante, tanto en los trastornos depresivos como en los de ansiedad, aunque también pueden intervenir componentes amigdalinos de la memoria emocional, principalmente en algunos cuadros de ansiedad. En los cuadros depresivos el paciente presentará incapacidad para incorporar nuevos engramas de memoria autobiográfica, capaces de modificar el carácter desagradable de los sucesos vitales previos. Estas fallas en la memoria declarativa se deberían, entre otras variables, a una disminución de la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. El estrés disminuye la expresión de dos factores neurotróficos, que serían entre otros, fundamentales en la regulación de la neurogénesis. El BDNF, que interviene principalmente en la supervivencia neuronal, por aumentar en el interior de la célula la expresión de la principal proteína antiapoptótica, la Bcl-2, y el VEGF (Vascular endotelial growth factor; Factor de crecimiento del endotelio vascular, en español), participa fundamentalmente en los mecanismos de proliferación. La contribución genética también puede influir en alterar la expresión tanto del BDNF y de la Bcl2, como la de los receptores a glucocorticoides, necesarios para la retroalimentación negativa del eje HPA. Todas estas alteraciones van a ser revertidas por el uso de antidepresivos. Una de las primeras alteraciones que provoca una conducta estresante prolongada a nivel hipocampal es la atrofia y la retracción de las dendritas apicales de las células piramidales, principalmente del área CA3. Este efecto lleva a una reducción del neuropilo (conjunto de axones y dendritas dentro de la materia gris) sin que exista una franca pérdida neuronal, tal como ha sido documentado en estudios post mórtem y de neuroimágenes en pacientes que habían sufrido múltiples episodios depresivos. En ellos se observó una disminución del volumen hipocampal (inespecífica para este trastorno). Esta alteración, entonces, sería una consecuencia de estados depresivos repetitivos, a diferencia de lo que ocurriría en el PTSD, como se verá luego, donde la misma presidiría al trastorno (12, 17, 18, 23, 38, 40, 42, 43, 44, 45). En un reciente trabajo de perspectivas publicado en la revista Neuron, en su 20º aniversario (octubre de 2008), Barres analizó las evidencias del papel de las células gliales tanto en el desarrollo, como en la función del cerebro y sus enfermedades. Sorprendentemente, nuevas evidencias involucran en la depresión una pérdida masiva de oligodendrocitos y mielina dentro del lóbulo temporal. Al extraer el RNAm de lóbulos temporales humanos y analizar los perfiles genéticos se encontró una disminución de tres veces en los genes totales de oligodendrocitos. Estos hallazgos se corresponden con estudios histológicos previos y son independientes de tratamientos con antidepresivos. Por su parte, la pérdida de mielina es la más drástica anormalidad que se ha reportado en esta enfermedad (46, 47). Estos hechos tendrían un correlato con la tan mencionada disminución de serotonina en el SNC de los depresivos; es de hacer notar que los oligodendrocitos expresan altos niveles de actividad de dopa-decarboxilasa, enzima involucrada en la síntesis de serotonina a través de la decarboxilación del 5- OH-triptofano, lo que indicaría que los bajos niveles de serotonina son un efecto más que una causa de la depresión. Dado el bajo recambio de los oligodendrocitos a lo largo de la vida, la pérdida de mielina no sería fácilmente reemplazada tal como se conoce en las neuronas hipocampales. Si la tasa de nueva generación es aún menor por estrés, esto llevaría a una pérdida sustancial de mielina. Tratamientos que promuevan la generación de nuevos oligodendrocitos podrían ser beneficiosos para el abordaje de la depresión (46, 47, 48). El hipocampo, conjuntamente con la porción anterior de la corteza cingulada (CCA), la corteza prefrontal (CPF) y la ínsula, entre otras estructuras, interviene en los sentimientos. En estos casos se producirá lo observable en los pacientes depresivos: sentimientos de inutilidad, desamparo, culpa, fatalidad (ver luego tríada de Beck) e ideación suicida (12, 17, 18, 49). Más allá de su claro papel en la memoria declarativa, el hipocampo es una llave reguladora de muchas otras áreas. Entre ellas, modula las funciones de la corteza prefrontal (CPF) (17, 18, 40). Un largo cuerpo de estudios post mórtem y de neuroimágenes de pacientes depresivos han reportado reducciones en el volumen de la materia gris y la densidad de la glia en la CPF, en forma similar a lo que ocurre en el hipocampo, como consecuencia del estrés crónico. Esta ‘‘hipofrontalidad’’ se observó en diferentes áreas de la CPF. Esta desempeña un papel central en la fisiopatología de muchos trastornos, entre los cuales se encuentran los desórdenes de depresión y ansiedad, así como en la modulación que diferentes terapéuticas pueden desarrollar (17, 18, 40). Las alteraciones cognitivas en la depresión mayor fueron postuladas como un endofenotipo central. Estas se observan principalmente en dos dominios, por un lado, las fallas en la memoria explícita, para la cual el hipocampo desempeña un papel central; y por otro lado, aquellas que son establecidas como un criterio diagnóstico, como las fallas en la concentración y en la atención, tareas donde está ampliamente involucrada la CPF dorsolateral (CPFDL), al igual que en las tareas ejecutivas y en la memoria de trabajo (working memory), aunque en esta última también interviene en menor grado la corteza prefrontal subgenual (13, 31, 40). A su vez, el hipocampo y la CPFDL funcionan en forma cooperativa, y pueden participar en los déficits mencionados. La sección orbitofrontal (superficie orbital y medial) de la CPF (COF) posee conexiones recíprocas con la amígdala. La existencia de vías inhibitorias de la COF y de las regiones ventromediales (rostral y subgenual) del giro cingulado explica el papel de dampening (proceso de atenuar o frenar) de la corteza prefrontal subgenual sobre la amígdala. En particular, el papel de las áreas 24 y 25 de Brodman (corteza cin- EDITORIAL SCIENS // 13

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