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59 - SA Alvano y col. - Noviembre 2009

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Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos. Segunda parte

Dr. Sebastián A.

Dr. Sebastián A. Alvano, Dra. Mariana C. Moncaut, Dr. Luis María Zieher largo plazo. La psicoterapia psicodinámica focalizada en el pánico también demostró ser eficaz en un trabajo controlado randomizado. Si bien para el tratamiento inicial no existen suficientes evidencias de la superioridad de un tratamiento sobre otro, ni que el tratamiento combinado de farmacoterapia con psicoterapia haya reportado mayor eficacia, esta última sí es recomendada para los pacientes en los que no se obtiene respuesta con la monoterapia inicial. Además, resulta conveniente señalar que el agregado de un tratamiento psicosocial a la farmacoterapia, tanto en el inicio como en algún punto del tratamiento más tardío, puede reducir las recaídas cuando la farmacoterapia es retirada (17). Con respecto a las normativas para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), tanto la CBT como los IRSS son estrategias terapéuticas recomendadas en las Guías de Tratamiento de la Asociación Americana de Psiquiatría de 2007. Sin embargo, la elección de las estrategias más apropiadas, dependerá de factores como la naturaleza y la gravedad de los síntomas, las comorbilidades psiquiátricas y médicas con sus respectivos tratamientos, la disponibilidad de CBT, la historia personal y las preferencias del paciente. Inicialmente, la CBT es recomendada para pacientes que no se encuentren gravemente deprimidos y/o ansiosos como para cooperar con esta modalidad de tratamiento, o que prefieran no recibir farmacoterapia. Sin embargo, en los pacientes que no estén dispuestos a colaborar con la CBT, y que previamente hayan tenido buena respuesta a los fármacos, o que prefieran ser tratados solo con farmacoterapia, los IRSS son la opción recomendada. El tratamiento combinado deber ser considerado en pacientes con inadecuada respuesta a la monoterapia, con comorbilidades psiquiátricas en las cuales los IRSS resultan efectivos, y en aquellos que deseen limitar el tiempo de tratamiento con IRSS, ya que estudios de seguimiento no controlados sugieren que la CBT podría retrasar o atenuar las recaídas cuando se suspende el tratamiento con IRSS. El tratamiento con farmacoterapia solamente también debe considerarse en aquellos pacientes con TOC grave, buscando que la medicación disminuya la gravedad de los síntomas, lo suficiente para permitir al paciente comenzar con el tratamiento combinado con psicoterapia (18). Las Guías Prácticas para el Tratamiento de Pacientes con Estrés Agudo y Estrés Postraumático (TEPT) de la Asociación Americana de Psiquiatría (marzo de 2009) sugieren a la psicoterapia como mecanismo estandarizado para el tratamiento de estos trastornos. Mientras que estudios recientes demostraron la eficacia de la psicoterapia en el tratamiento de excombatientes, el tratamiento combinado con farmacoterapia manifestó una mayor disminución de la sintomatología del TEPT en sobrevivientes a una injuria aguda. Con excepción del prazosín, no existe evidencia significativa respecto de la utilización de farmacoterapia en el TEPT presente en excombatientes. Incluso algunos estudios sugieren que los IRSS no son recomendados sin un nivel de confidencia previa en esta población particular. En este terreno, donde los estudios epidemiológicos demuestran un creciente aumento en el número de casos, y donde todavía se precisa una mayor cantidad de estudios clínicos que permitan estandarizar las medidas de éxito de un tratamiento, es central comprender la importancia de la utilización de psicoterapias que puedan ser potenciadas por nuevos fármacos u otras formas de intervención (19). Basado en diferentes trabajos, Gahemi postula que existe una desconexión básica entre la mejoría sintomática y funcional en muchos pacientes con trastornos del estado de ánimo. En este sentido, se debe considerar la importancia de las intervenciones psicosociales para los trastornos del estado de ánimo, ya que frecuentemente la farmacoterapia produce mejoría sintomática pero no recuperación funcional. Usualmente −refiere el autor− los pacientes no retornan a su nivel previo de trabajo, estudio y/o relaciones interpersonales, y presentan solo una remisión parcial. El agregado irracional de medicación, con la posible potenciación de efectos adversos, solo empeora la calidad de vida; mientras que la psicoterapia y las intervenciones psicosociales facilitan una mejor recuperación funcional, y en los pacientes internados facilitan las externaciones. Por otro lado, en la actualidad se discute la eficacia del tratamiento antidepresivo a largo plazo. La Guía de Tratamiento para los Desórdenes Psiquiátricos de la Asociación Americana de Psiquiatría (Compendium 2006), advierte que interpretar los datos de la eficacia sobre los trabajos clínicos de la farmacoterapia para depresión mayor puede ser complicado, ya que entre otros factores, los datos frecuentemente son por eficacia de prueba a corto plazo (6- 12 semanas), que no revelan si los tratamientos son efectivos en el mediano o en el largo plazo. También Gahemi en su Guía de Tratamiento para los Desórdenes Anímicos (2008) menciona que la eficacia de los tratamientos antidepresivos a largo plazo es menos establecida que la eficacia a corto plazo. Se publicó un metaanálisis sobre 10 trabajos de tratamiento a largo plazo con nuevos antidepresivos que avalan su eficacia. Sin embargo, la mayoría de estos estudios (con IRRS y otros nuevos antidepresivos) tienen solamente un año de duración. Últimamente, algunos trabajos sugieren falta de beneficio a largo plazo con antidepresivos. En un estudio realizado en Italia, 80 pacientes ramdomizados fueron transferidos del tratamiento con antidepresivos a CBT, con un seguimiento de 4 a 10 años, indicando que aquellos que continuaron con el tratamiento antidepresivo empeoraron más que los que cambiaron a la CBT (2, 1). De esta manera, a diferencia de lo que ocurre con los trabajos que avalan el uso de la psicoterapia, existen pocas evidencias sobre los efectos duraderos de la terapia antidepresiva que brinde protección contra las recurrencias. Un trabajo realizado por DeRubeis et al. contrastó los resultados de la CBT comparados con los obtenidos con medicación antidepresiva (ADM) en el tratamiento de pacientes depresivos. En esta investigación, 240 pacientes gravemente depresivos fueron ramdomizados a ADM (n = 120) CBT (n = 60) y placebo (n = 60). El grupo ADM fue tratado con paroxetina (más litio o desipramina, según la necesidad). Más allá de lo criticable de la combinación por el potencial síndrome serotonérgico y/o interacciones a nivel del citocromo P450 que puede acarrear, resultan interesantes las deducciones que pueden obtenerse. En este estudio se demostró que en las primeras 8 semanas, 12 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 9:59, Noviembre 2009 en las cuales los resultados fueron comparados contra placebo, tanto el grupo con CBT como el que recibió ADM superaron al placebo. En las siguientes 8 semanas, donde no se continuó con placebo, tanto el grupo con ADM como el tratado con CBT, cumplieron con los criterios de respuesta sin diferencias significativas entre ambos, con aproximadamente un 58% de pacientes respondedores en cada uno a las 16 semanas (57.5 para ADM contra 58,3 para CBT). En una segunda fase se demuestran los resultados de la continuación del estudio durante un año. Para esto los pacientes que respondieron con ADM a 16 semanas, fueron ramdomizados a ADM o placebo, mientras que los que respondieron a CBT, quedaron solamente con sesiones de refuerzo (booster), de tres sesiones al año, con un máximo de una por mes. Los resultados revelaron que el 76% de los tratados con placebo tuvieron recaídas, contra el 31% que recibieron refuerzo con CBT. Los pacientes que continuaron con ADM también obtuvieron mejores resultados que los que continuaron con placebo con un 47% de recaída. Después de la fase de continuación, a los pacientes con ADM que no recayeron se les descontinuó la medicación. De ellos, el 54% presentó recurrencia (es decir, un nuevo episodio) comparados con sólo 17% de pacientes con CBT. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos, e indican que la CBT tiene un efecto duradero que no se obtiene con la medicación antidepresiva (20). Estos datos clínicos tendrían algún sustrato biológico, según se mencionará a continuación. Datos neurobiológicos En un artículo reciente publicado en Nature Reviews Neuroscience, el mismo autor, DeRubeis, refiere que mientras que la CBT y la ADM posiblemente provoquen modificaciones neuronales similares capaces de disminuir la signosintomatología relacionada con la depresión, algunos efectos duraderos de la CBT pueden deberse a mecanismos que normalmente no son modulados en el mismo sentido por la ADM (21). Según mencionamos, en la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central (22, 21, 23). En el trabajo referido, DeRubeis demostró, mediante estudios neuroimagenológicos, que la terapia conductual, que incluyó lo cognitivo conductual (CBT), opera por aumentar (bolstering) la función de la CPF, y facilitar los mecanismos de extinción; mientras que los antidepresivos, muchos de los cuales tienen eficacia demostrada tanto en los trastornos depresivos como en los de ansiedad, actúan más directamente sobre el hipocampo y la amígdala (21). En cambio, las benzodiazepinas, que son utilizadas principalmente en los trastornos de ansiedad, tienen un importante efecto amigdalino. Los trabajos del Premio Nobel Eric Kandel explican en gran medida el accionar de las diferentes terapias. Según se señaló en la primera parte de este trabajo, los sistemas neurales que almacenan recuerdos inconscientes, implícitos, con carga emotiva, son diferentes de los que generan los recuerdos de sentimientos conscientes y explícitos. Así, mientras la lesión de la amígdala podría desempeñar un papel fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), e intervenir en los recuerdos vinculados con el temor (sin afectar la memoria explícita), las lesiones del hipocampo, el parahipocampo y/o las cortezas de asociación producirían una alteración clara de la memoria declarativa, consciente. En una de sus últimas obras, Kandel postula que el temor aprendido es un componente crucial del pánico, del trastorno por estrés postraumático (TEPT), de las fobias y de otras formas de ansiedad (24). A través del condicionamiento clásico se puede comprender el temor aprendido. El mismo le enseña a un animal a asociar dos estímulos, uno inocuo (como un sonido) y otro lo suficientemente intenso como para generar temor instintivo, por ejemplo, como una descarga eléctrica. Si bien el sonido solo no suscita respuesta, cuando se aplican los dos estímulos juntos, reiteradamente, el animal aprende a asociarlos, ya que el sonido anuncia la descarga eléctrica. Una vez que se hace esta asociación el sonido solo puede generar la respuesta de temor. Tanto en los roedores como en los humanos el temor innato y el aprendido discurren por un circuito neural cuyo centro es la amígdala. La información relativa al sonido y a la descarga son conducidas por vías distintas. Así, el sonido pasará de la cóclea al tálamo, y a partir de allí seguirá por dos vías, una directa, que llega al núcleo lateral de la amígdala, y otra indirecta, que primero pasa por la corteza auditiva. Finalmente, las dos vías que trasmiten información sobre el sonido terminan en las neuronas piramidales del núcleo lateral amigdalino (24). Este circuiterío permite comprender los siguientes dos hechos. Por un lado, que la existencia de dos vías separadas, una que pasa por la corteza y la otra que la evita, determinará que la evaluación inconsciente de un estímulo que causa temor preceda a la evaluación consciente. De esta manera, la vías talámicas directa (más rápida), e indirecta (más lenta), permiten entender cómo la información puede llegar a la amígdala y generar una respuesta somática antes de que tomemos conciencia de lo que ha ocurrido y nos demos cuenta que tenemos miedo, como ya se ha expuesto en la primera parte de este trabajo (25, 24). El otro hecho observado es que el temor aprendido refuerza las vías correspondientes, y las conexiones sinápticas de la amígdala, a través de mecanismos de potenciación a largo plazo (LTP), incrementando así la respuesta. Kandel, al investigar los mecanismos capaces de controlar este tipo de temor, observó que las células piramidales del núcleo lateral utilizan un neurotransmisor peptídico, denominado péptido liberador de gastrina. Al igual que el glutamato producido por estas neuronas, este péptido es un neurotransmisor excitatorio, que será liberado sobre interneuronas gabaérgicas inhibitorias, que poseen receptores para él, y son células blanco del núcleo lateral amigdalino. Estas, a su vez, se conectan nuevamente con las células piramidales. Se establece, así, un circuito de retroalimentación negativa: una neurona excita una interneurona inhibitoria, que, a su vez, inhibe a la neurona que la excitó (24). Con el fin de investigar si a través de este circuito se podía controlar el temor, Kandel utilizó ratones modificados genéticamente en los que se habían eliminado los receptores del péptido liberador de gastrina, por lo que el circuito de retroalimentación inhibitorio estaba interrumpido. En estos EDITORIAL SCIENS // 13

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