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59 - SA Alvano y col. - Noviembre 2009

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Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos. Segunda parte

Dr. Sebastián A.

Dr. Sebastián A. Alvano, Dra. Mariana C. Moncaut, Dr. Luis María Zieher ratones se observó una mayor excitación que, a su vez, provocaba un incremento descontrolado del temor. El mecanismo en juego era un aumento de la potenciación a largo plazo (LTP) en el núcleo lateral, con un recuerdo significativamente intensificado y persistente del temor aprendido, mientras que el temor innato no se modificó. Una vez demostrado esto, el mismo grupo de investigadores trabajó sobre el sentimiento opuesto al temor, la sensación de seguridad. Para ello provocaron una disociación entre el estímulo condicionado (sonido), y el estímulo no condicionado (descarga eléctrica), y observaron que cuando estos dos estímulos eran separados los ratones dejaban de actuar defensivamente. El mecanismo que en este caso había entrado en juego era el opuesto al LTP, denominado depresión a largo plazo (LTD), hecho que sugiere que la señal hacia la amígdala se había reducido notablemente (24). Como ya se señaló, la amígdala no es la única área implicada en el miedo condicionado, ya que cuando recibe un estímulo emocional, su respuesta es regulada tanto por la CPF medial (CPFm), como por el hipocampo. El hipocampo está involucrado en el procesamiento de la situación o el contexto que despierta miedo y brinda, así, la información que determina una respuesta diferente según si la situación de miedo es real o imaginaria. La CPFm, por su parte, es central en regular el grado por el cual la amígdala expresa la respuesta al miedo. De esta manera, la CPFm ajusta la reacción de miedo según el cambio ambiental, e interviene también en su extinción (23). La extinción es el proceso por el cual un estímulo condi- FIGURA 1 Temor aprendido El condicionamiento clásico enseña a un animal a asociar dos estímulos: EC (sonido) con el ENC (descarga eléctrica) que genera temor instintivo. El temor aprendido refuerza las vías talámicas directa (más rápida), e indirecta (más lenta), y las conexiones sinápticas de la amígdala, a través de mecanismos de LTP e incrementa la respuesta al mismo, y es un componente crucial TP, PTSD, de las fobias y de otras formas de ansiedad. Kandel observó que las células piramidales del NLA utilizan, como transmisor del GLU, el PLG (péptido liberador de gastrina). Este, es un NT excitatorio que será liberado sobre interneuronas gabaérgicas inhibitorias. Se establece, así, un circuito de retroalimentación negativa. En ratones modificados genéticamente sin receptores del PLG, el mismo se interrumpe, observándose un aumento del LTP en el NLA, con un recuerdo significativamente intensificado y persistente del temor aprendido, y un incremento descontrolado del mismo, mientras que el temor innato no se modificó (Kandel, 2007). Tomado de Alvano SA. Avatares de la clínica. 2004. cionado pierde su propiedad de despertar miedo cuando no predice un daño durante un largo período. Se trata así de un nuevo aprendizaje durante el cual un animal comienza a aprender que el estímulo no condicionado ya no sigue más al estímulo condicionado. De esta manera, si no hay un reforzador de la memoria, interno o externo, esta tiende a la extinción (25). Factores genéticos o del entorno pueden afectar a cualquiera de las tres áreas, y a la interacción entre ellas; quedan las variaciones individuales, y las alteraciones en el procesamiento de la información, que pueden llevar a los síntomas observados en los diferentes trastornos de ansiedad. Por ejemplo, diferentes trastornos de ansiedad fueron asociados con un aumento de la actividad de la amígdala y una reducción de la neurogénesis hipocampal (hecho que fue relacionado con una respuesta más rápida al miedo aprendido). Por su parte, la disminución del tamaño del hipocampo fue vinculada con la predisposición a sufrir un TEPT. También, la inhabilidad de la CPFm en regular la respuesta amigdalina puede facilitar la aparición de cuadros de ansiedad (23, 25). Por su parte la “fatalidad”, observable durante los cuadros depresivos, sería el resultado de la incapacidad de modificar la visión negativa que han dejado vivencias previas adversas. Beck, quien proviniendo del psicoanálisis fue uno de los precursores de la terapia cognitiva, postuló que el estado de ánimo depresivo es una consecuencia de la alteración cognitiva que describió en una tríada formada por la visión negativa o fatídica del paciente depresivo sobre sí mismo, sobre el entorno y sobre el futuro. Las proyecciones amigdalinas a estructuras corticales y subcorticales, como el hipocampo, intervienen en la creación y el mantenimiento de las asociaciones emocionales de la memoria. Así, la disminución de la neurogénesis hipocampal podría estar relacionada con esta visión fatídica. El incremento de la actividad amigdalina guarda también relación con los aumentos en el “pensamiento negativo repetitivo” (incremento de la actividad amigdalina no-modulado) (25, 26, 27, 21, 28). Estos descubrimientos podrían explicar el accionar de diferentes terapéuticas, entendiéndose por un lado algunos de los mecanismos a través de los cuales los moduladores gabaérgicos, como las benzodiazepinas, ejercen un efecto ansiolítico (24). Por otro lado, permiten comprender cómo los antidepresivos, por su parte, actuarían al facilitar cambios plásticos a mediano y largo plazo, que están bien demostrados principalmente a nivel hipocampal, y que favorecen el armado de nuevos engramas de memoria, capaces de evitar las asociaciones facilitadoras del temor aprendido (25). Finalmente, estos hallazgos favorecen que se comience a deducir el efecto de ciertas psicoterapias sobre estos mecanismos de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, se puede provocar una extinción del temor aprendido, logrado por los mecanismos de condicionamiento, a través de la presentación repetida del estímulo condicionado (sonido), sin que sea seguido del estímulo no condicionado (descarga eléctrica), como ya se señaló más arriba. También la evocación, a través de los mecanismos de reconsolidación de la memoria, puede ayudar a la reinterpretación y la contextualización de los hechos, según se verá más abajo. Los distintos tratamientos farmacológicos y psicoterapéuticos terminarían en el mismo estado final común, con la nor- 14 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 9:59, Noviembre 2009 malización fisiológica y neuroplástica de las áreas involucradas. Sin embargo, determinadas diferencias en su accionar serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas. Parecería que la modulación plástica sobre los mecanismos más complejos de aprendizaje y memoria, más que los simples cambios fisiológicos, sería directamente proporcional a la duración sostenida del efecto. Por su parte, los circuitos y mecanismos modulados tampoco tendrían la misma preponderancia en los diferentes tipos de terapias. Si bien en este sentido no se puede trazar una división estricta, ya que diferentes áreas y procesos estarían involucrados en distintas clases de psicoterapias. La CBT es menos dependiente de la toma de conciencia, e involucra principalmente el aprendizaje implícito, los mecanismos de extinción y los sistemas neurales implicados en estos procesos. Por su parte, en la terapia psicoanalítica, que presenta menor cantidad de trabajos clínicos, desempeñarían un papel central la memoria de trabajo, la memoria declarativa (especialmente la episódica), los procesos de reconsolidación, y las áreas y los circuitos relacionados, aunque en este tipo de psicoterapia también se modificaría, aunque más lentamente, el aprendizaje implícito. Como ya se dijo, el paciente depresivo presenta disminuida la función de la CPF con reactividad amigdalina aumentada. En el trabajo publicado en Nature Reviews Neuroscience, DeRubeis demostró, mediante estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) y de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI), que la CBT opera por aumentar la función de la CPF, y provoca un efecto top-down que disminuye la actividad amigdalina. Por su parte, la medicación antidepresiva opera más directamente al disminuir la actividad de la amígdala y, en el hipocampo, al provocar un efecto botom-up (21). De esta manera, ambos tipos de tratamiento conducen a la normalización de funciones corticolímbicas. Sin embargo, el FIGURA 2 Cambios en la función de la amígdala y de la CPF asociados con la medicación antidepresiva y la terapia cognitiva Antes del ATD o TC La hiperactividad de la amígdala ↓ la función o la eficiencia de la CPF El ATD actúa directamente sobre la amígdala ↓ su actividad La TC ↑ el funcionamiento de la CPF El ↑ de la función de la CPF, permite ↓ la actividad amigdalina Después del ATD o TC la función de la amígdala es ↓ y la de CPF ↑ efecto duradero de la CBT se debería a su actividad sobre la CPF, a través de la cual se facilitan los mecanismos de extinción, al conformar un “modelo cognitivo” capaz de corregir el pensamiento maladaptativo (lo cual requiere la operación activa de la CPF), y construir nuevos habilidades (skills). Estos hechos determinan la importancia de prestar atención a la evolución temporal de los aspectos cognitivos y emocionales, no solo durante las etapas iniciales del tratamiento, sino también en el largo plazo. Controlar cognitivamente las reacciones emocionales prepotentes que generan los aspectos negativos de la sintomatología depresiva a largo plazo, ayuda a acomodar las creencias y los sentimientos a nuevas evidencias, con efectos largamente duraderos. Según lo mencionado, el hecho que la CPF subgenual (corteza cingulada anterior –CCA-: área 24 de Brodmann, y CPF orbitomedial –CPFOM-), que habitualmente, a través de vías inhibitorias, atenúa o frena (dampening) la actividad amigdalina, presente una actividad disminuida, puede predecir una buena respuesta a la CBT. Por su parte, una actividad aumentada de la misma puede predecir una mejor respuesta a la medicación antidepresiva. También los pacientes adultos que reportan trauma en edades tempranas de la vida responden mejor a la CBT. En el futuro, determinados endofenotipos podrían ser herramientas de valor pronóstico en la selección de CBT vs. la medicación antidepresiva (21). Si bien para la terapia psicoanalítica la cantidad de trabajos básicos y clínicos es escasa, el hecho que la misma requiera, entre otras condiciones, de la toma de conciencia y trabaje facilitando los mecanismos de evocación, ha permitido hipotetizar sobre los sustratos biológicos que podrían estar en juego. Prestigiosos neurocientíficos como Joseph LeDoux, Eric Kandel, Patricia Goldman Rakic y Michael Gazzaniga han relacionado, por lo menos en parte, la toma de conciencia con la memoria de trabajo o working memory (WM). Este tipo de memoria se encuentra afectada en pacientes depresivos graves (21). Más allá de la definición práctica de este tipo de memoria, como una memoria de corto plazo crucial para planificar y ejecutar, la misma abarcaría mecanismos complejos, que requieren de la coordinación de información sincronizada a través de diferentes regiones cerebrales (22). Alan Baddeley, quien en 1986 desarrolló la idea de WM, sugirió que este tipo de memoria integra momento a momento las percepciones a través del tiempo, las ensaya y las combina con la información guardada sobre la experiencia, las acciones y los conocimientos pasados (29). De esta manera, la WM puede procesar información de diversas fuentes, permitiendo que la información sea comparada, contrastada, integrada y cognitivamente utilizada para las funciones ejecutivas. Para lograr estas operaciones mentales, la WM debe permitir guardar la información temporariamente. Así, esta memoria es crucial para muchos aspectos, aparentemente simples, de la vida cotidiana, como llevar adelante una conversación, añadir una lista de números, o conducir un automóvil, tanto como para otras actividades notablemente más complejas (22, 30). Diferentes áreas de la CPF intervienen en la WM. La parte de la CPFm correspondiente a la CCA fue involucrada en las fun- EDITORIAL SCIENS // 15

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