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60 - MR Batsios y col. - Febrero 2010

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Epigénesis y Psiquiatría. Dra. María Raquel Batsios, Dra. Jimena Martínez Ávalos, Dra. Ariana Lowenrosen

Psicofarmacología 10:60, Febrero 2010 Introducción Una molécula de ADN es un polímero lineal de nucleótidos en cuyo orden está contenida la información genética de una célula. Cada una de ellas se encuentra empaquetada en una estructura muy compacta y de forma ordenada gracias a la ayuda de un grupo de proteínas especializadas. Estas proteínas especializadas que se unen al ADN se clasifican en dos grupos: las histonas y las proteínas cromosómicas no-histonas. El complejo formado por el ADN cromosómico y estas dos clases de proteínas se denomina cromatina. Las histonas, a su vez, se clasifican en dos grupos principales: las histonas nucleosómicas y las histonas H1. Las histonas nucleosómicas se denominan H2A, H2B, H3 y H4. Sobre un octámero de estas histonas se enrolla el ADN dando dos vueltas. El octámero de histonas más las dos vueltas de ADN, más una región de ADN adyacente denominado ADN espaciador, forman la unidad fundamental de empaquetamiento de la cromatina, el nucleosoma, que confiere a ésta el aspecto de una “cadena de cuentas” cuando se la observa al microscopio electrónico. Con la ayuda de las proteínas histona H1, los nucleosomas se empaquetan uno sobre otro adoptando disposiciones regulares en las que el ADN se encuentra incluso más condensado. Así, la mayor parte de la cromatina se encuentra organizada en fibras de un diámetro de alrededor de 30 nm. Por último, estas fibras se pliegan formando una estructura compacta y ordenada -el cromosoma- que aún así permite el acceso a su información genética. Cada región de la hélice de ADN que produce una molécula de ARN funcional constituye un gen; el total de información genética contenida en los cromosomas de un organismo constituye su genoma. Definición. Concepto El remodelamiento de la cromatina incluye todas aquellas modificaciones moleculares que ocurren en la cromatina y que alteran la interacción estructural entre el ADN y las proteínas, determinando así la expresión génica (1, 2). El epigenoma consiste, entonces, en la cromatina y sus modificaciones (3). ¿Qué permite el remodelamiento de la cromatina? - La diferenciación celular (4). - Los procesos de plasticidad, memoria y cognición en general (5). - Los cambios en el fenotipo que no involucran cambios en la secuencia de ADN (6). - La alteración profunda y permanente de las trayectorias de desarrollo por la influencia de factores ambientales generando caminos alternativos de desarrollo (7, 8). Por lo tanto, cuando hablamos de epigenética nos referimos a los fenómenos que regulan la expresión génica sin afectar las secuencias de ADN. En suma, la epigénesis representa un mecanismo para el almacenamiento de información (9). Mecanismos moleculares Al día de hoy se conocen cuatro mecanismos moleculares epigenéticos diferentes. Estos son: 1. Modificación de las histonas. Son modificaciones postraduccionales que ocurren tanto en las colas N-terminales de histonas como en otros sitios específicos de las mismas (9). Los mecanismos involucrados son: la acetilación, la metilación, la ubiquitinación y la fosforilación de histonas. 2. Etiquetado epigenético del ADN. Consiste en la metilación de los residuos de citosina dentro de la cadena continua de ADN, específicamente en la posición 5´ del anillo de pirimidina (10, 11). 3. Interferencia por ARN (ARNi). La ciencia contemporánea ha adoptado al ARN como un elemento central de la Biología celular. Además de la función canónica como una compañía intermedia de la información, esta molécula puede realizar tareas catalíticas, estructurales y regulatorias. Por lo tanto, en la última década, desentrañar la versatilidad única del ARN ha renovado el impulso hacia el concepto de un “mundo de ARN”, que se refiere a un sistema de replicación autosuficiente, antecesor del ADN y las proteínas, que participaba en un escenario hipotético en el origen de la vida (12, 13, 14, 15). La expresión del ARN interferente determina un ácido ribonucleico simple o doble cadena que interfiere con un ARNm específico provocando su degradación y la disminución de la traducción proteica. Hoy se sabe que la proteína Dicer, una ribonucleasa tipo III, cliva el ARN doble cadena generando siARN de 21 a 25 pares de bases de longitud. Dicer transfiere los siARN a un gran complejo multiproteico, el complejo RISC (RNA - induced silencing complex). Una de las cadenas del siARN, llamada pasajera, es eliminada, mientras que la otra, llamada guía, dirige el complejo RISC hacia el ARNm que posee una secuencia complementaria a la cadena guía. Si la complementariedad entre el siARN y el ARNm target es perfecta, el complejo RISC cliva el ARNm target que entonces es degradado perdiéndose la traducción proteica. La identificación de los siARN ha permitido demostrar que la maquinaria de la interferencia de ARN está presente en todas nuestras células y sirve para regular finamente la expresión de nuestro genoma (16). Además de siARNs, otras dos especies principales de ARN pequeño, el microARN (miARN) y el ARN asociado a Piwi (piARN), han demostrado que también actúan a través de ARNi o con vías del ARNi. Estas tres especies de ARN pequeño pueden distinguirse sobre la base de su biogénesis y longitud, la identidad de su compañero Argonauta y sus mecanismos asociados de silenciamiento génico. Las proteínas Argonauta forman una superfamilia compuesta por el Argonauta y los piwi clades (16). A través de un slicing de ARN doble cadena catalizado por la nucleasa Dicer se generan tanto los miARNs como los siARNs. Ambos son de tamaño similar y se unen a los miembros de la clade Argonauta. Sin embargo, a diferencia de los siARNs, los miARN no proceden de ARN doble cadena formado por la hibridación de dos cadenas complementarias de EDITORIAL SCIENS // 25

Dra. María Raquel Batsios, Dra. Jimena Martínez Ávalos, Dra. Ariana Lowenrosen ARN, sino que se generan a partir de moléculas de ARN que individualmente forman pequeñas estructuras de ARN tipo hairpin de aproximadamente 70 nucleótidos (17). Una vez cargados en complejos de efectores de ARNi, la secuencia de miARN permite al complejo ARNi emparejarse con una base ARNm target, pero a diferencia de los siARNs, la secuencia de miARN a menudo presenta varias discrepancias con su target. Además, para la mayoría de los organismos estudiados, el miARN induce un silenciamiento a nivel postranscripcional en el citoplasma que consiste en la inhibición de la traducción, mientras que siARNs puede actuar en el núcleo directamente en el gen (16). En relación a los piARNs, su generación no depende de Dicer, tienen un tamaño promedio de 28 a 33 nucleótidos y, por el contrario a los siARNs y miARNs, no enlazan a las proteínas del clade Argonauta sino que enlazan clades de proteínas Piwi. Resulta claro que piARNs desempeñan un papel importante en limitar la movilidad de transposones en células de la línea germinal (18). 4. Otros mecanismos de selección epigenéticos. Según la definición más amplia de epigenética que incluye cualquier sistema más allá de la secuencia nucleotídica del ADN para la perpetuación de la información, aquellos sistemas basados en proteínas para el almacenamiento de la memoria celular también constituyen mecanismos epigenéticos. Los priones representan un sistema viable basado en proteínas para la memoria epigenética. Una vez que una proteína se ha convertido en su forma de prion, esa proteína promueve la transición de otra proteína afín a la forma de prion (19). Epigénesis y experiencias sociales tempranas. Conducta maternante. Cuidado entre pares Los efectos de la conducta maternante temprana medida en conductas de aseo y cuidado de las crías (licking-grooming o LG) alteran la función del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) y el desarrollo cognitivo y emocional. Dicha conducta regula la expresión del gen del receptor de glucocorticoides (GR) en el hipocampo a través de la acetilación de las histonas y la metilación del ADN (20). Los cuidados maternos frecuentes y la gran atención al neonato tienen como consecuencia menor producción de CRH y el aumento de la expresión de los GR en el hipocampo. Estos cambios permiten a las crías reaccionar de forma moderada, incluso en período adulto, a una situación de estrés. La retroalimentación negativa del eje HPA está aumentada, con la consiguiente respuesta moderada del eje ante el estrés, produciendo la corteza suprarrenal una tasa no excesiva de GC. Las crías de madres con alta conducta maternante tienen menos sitios de metilación del ADN (menor “silenciamiento génico”) que las crías de madres con baja conducta maternante. Estos diferentes patrones de metilación disminuyen la ansiedad y estimulan la propia conducta maternante de las crías cuando son adultas (trasmisión transgeneracional) (4). Las ratas expuestas a estrés prenatal (PRS) presentan hiperactivación de la respuesta HPA asociada a una alteración del ritmo circadiano y de secreción aumentada de GC, como también trastornos del comportamiento y altos niveles de ansiedad y depresión durante la edad adulta (21). Entre los factores epigenéticos que configuran el cerebro y la conducta durante los principios de la vida postnatal, las experiencias sociales tienen un gran impacto; las tempranas son fundamentalmente de dos tipos: descendencia materna e interacción entre pares. Esta última se ha estudiado de forma experimental a través del nido comunal (NC). En el NC los niveles globales de conducta maternante se incrementan. Las crías exponen cambios en la función cerebral y conducta, incluyendo altos niveles de marcadores de plasticidad neuronal, como BDNF y NGF, claves en el control de varios procesos como proliferación, diferenciación, sinaptogénesis y elaboración de competencias emocionales y sociales adultas, como la mayor preferencia a interactuar socialmente. Las estimulaciones sociales tempranas afectan notablemente los niveles de neurotrofina a largo plazo. La vulnerabilidad a trastornos psiquiátricos como la depresión se asocia con alteración en los niveles de neurotrofinas en especial BDNF (22, 23, 24). Una disminución en la metilación dentro del promotor BDNF puede mediar la elevación sostenida de transcripción BDNF en neuronas corticales (25). Los cambios inducidos en la crianza de cachorros en un NC, como una mejor atención materna, parece ser trasmitido durante al menos tres generaciones, incluso cuando la segunda y la tercera generación no vive en dichos nidos. Esta herencia sirve para adaptarse a las características específicas del medio ambiente (26). Epigenética y su relación con la fisiopatología de los trastornos psiquiátricos Ansiedad Un aspecto interesante de las conductas mediadas por la ansiedad, así como los trastornos de ansiedad, es su sensibilidad a los acontecimientos de la vida temprana. Como hemos descripto anteriormente, en los roedores la atención materna altera en forma estable el desarrollo de respuestas conductuales y endócrinas de las crías al estrés. De esta manera, las experiencias tempranas de la vida alteran el comportamiento en la adultez. Estos cambios a largo plazo en el comportamiento parecen estar mediados por la programación epigenética de la expresión del gen del receptor de glucocorticoides en el hipocampo. Un estudio reciente revela que el tratamiento de las crías adultas con un inhibidor HDAC, la tricostatina A (trichostatin A, TSA), revierte el efecto de la atención materna en la ansiedad y los comportamientos relacionados, afectando diferencialmente la expresión génica de un subconjunto de genes en el hipocampo (27, 28). Este es un notable ejemplo del potencial uso terapéutico de los inhibidores de HDAC para revertir las alteraciones de comportamiento que son el resultado de la reprogramación epigenética en el desarrollo. Depresión Uno de los inconvenientes de los actuales medicamentos EDITORIAL SCIENS // 26

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