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60 - MR Batsios y col. - Febrero 2010

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Epigénesis y Psiquiatría. Dra. María Raquel Batsios, Dra. Jimena Martínez Ávalos, Dra. Ariana Lowenrosen

Psicofarmacología 10:60, Febrero 2010 antidepresivos, la mayoría de los cuales actúan aumentando los niveles sinápticos de serotonina o norepinefrina, es el lento comienzo de acción. Esta latencia en la aparición del efecto terapéutico sugiere que la elevación de los niveles sinápticos de dichos neurotransmisores debe alterar otros procesos que a continuación llevan a los efectos terapéuticos. Los medicamentos antidepresivos y la terapia electroconvulsiva causan modificaciones covalentes de las proteínas histonas; actúan sobre la cromatina alrededor de las regiones promotoras, incluyendo la región del promotor para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), y dan lugar a alteraciones de la expresión génica, en este caso un aumento de la expresión del BDNF en los circuitos corticolímbicos, especialmente hipocampo y corteza frontal (29, 30, 31). Las intervenciones efectivas de los antidepresivos se asocian con el incremento de la expresión de BDNF y del receptor de la tirosina quinasa que traduce este factor de crecimiento. Por lo tanto, es de considerable interés que la administración crónica de butirato de sodio a ratones durante 4 semanas se haya visto asociada al aumento de la acetilación de histonas en el hipocampo y la corteza frontal, mejorando las medidas en el test de suspensión de la cola (30). Por otra parte, la coadministración crónica de una dosis intermedia de butirato de sodio y fluoxetina demostró aumentar el estado de acetilación de las histonas y mejorar la performance en el mismo test, mientras que esta dosis de fluoxetina sola fue inefectiva (29). También hay datos que sugieren que el efecto antidepresivo del butirato de sodio y de la combinación de butirato de sodio y de fluoxetina se asociaron con una up regulation de la expresión de ARNm para BDNF (~50%) en la corteza frontal (30). El mecanismo de acción de los antidepresivos a nivel de las modificaciones epigenéticas estaría dado por la modificación del estado de acetilación de histonas. En este sentido, el ARNm para una histona deacetilasa específica presenta down regulation en ratones tratados crónicamente con la imipramina y, además, la sobreexpresión de esta histona deacetilasa específica se asocia con la resistencia a la acción antidepresiva de la imipramina (32). Asimismo, se postula la probable participación de CREB, un factor regulador de la transcripción, el cual proporcionaría una acetilación adicional de la histona situada cerca de secuencias promotoras de genes específicos, cuya regulación se encuentra bajo el control de CREB (30). Las estrategias terapéuticas epigenéticas para la depresión mayor son interesantes posibilidades para considerar que serían factibles de explorar en ensayos clínicos (33), ya que los inhibidores de la HDAC podrían funcionar como antidepresivos o mejorar la eficacia de los antidepresivos ya existentes. Esquizofrenia Dos descubrimientos recientes implican la disfunción epigenética en la etiología de la esquizofrenia. Un análisis post mórtem de los cerebros de pacientes diagnosticados con esquizofrenia o trastorno bipolar con psicosis mostró deficiencias en la matriz extracelular de la proteína reelina, implicada en procesos de migración neuronal y sinaptogénesis y, de alguna manera, en la sintomatología de estos trastornos. El promotor de reelina contiene varios sitios de metilación del ADN y HDAC e inhibidores de ADN metiltransferasa aumentan la expresión de reelina, indicando que mecanismos epigenéticos regulan la expresión de esta proteína (34). Reln, el gen que codifica para reelina, contiene un elevado número de dinucleótidos CpG repetidos en su región promotora resultando, por lo tanto, muy susceptible a la regulación por metilación del ADN. Tanto in vitro como in vivo, la hipermetilación del ADN desciende la expresión de reln, este efecto se revierte por la utilización de 5-aza in vitro (35, 36). Por otra parte, el TSA y el ácido valproico (AVP) in vitro (pero también in vivo para el AVP) pueden activar la expresión de reln, un efecto que in vivo se correlaciona con un aumento general de acetilación H3. TSA también impide la hipermetilación del promotor reln (37), posiblemente porque la cromatina hiperacetilada es inaccesible a las proteínas de unión a ADN como DNMT1 (38). En general, tanto la metilación del ADN y la acetilación de histonas están implicadas en el control de la expresión de la reelina por lo que, a su vez, podrían estar involucradas en los síntomas esquizofrénicos. Dado el carácter multigénico de la enfermedad, sin embargo, es probable que otros genes que no sean reln estén sujetos a la regulación por mecansimos epigenéticos tales como la metilación de ADN y la acetilación de histonas. Las disfunción cortical en la esquizofrenia ha sido relacionada con la disminución de la expresión de GAD1, gen que codifica para la glutamato decarboxilasa 67kDa (GAD67), enzima clave en la síntesis del neurotransmisor GABA. La inhibición de la expresión de este gen se encuentra estrechamente vinculada a la regulación por mecanismos epigenéticos, en este caso su expresión se ve afectada por la hipermetilación del ADN (39, 40). Aunque aún queda mucho por entender, estos hallazgos son coherentes con la idea de que las drogas que se dirigen al epigenoma son terapias viables para el tratamiento de este grave trastorno psiquiátrico. Adicciones El cuerpo estriado y, en particular, el núcleo accumbens, es el mayor sustrato neuronal para las acciones adictivas de la cocaína y otras sustancias de abuso. Numerosos estudios han documentado que la exposición aguda o crónica a una droga de abuso altera la expresión de determinados genes en el cuerpo estriado. Una característica sobresaliente del trastorno por consumo de sustancias es la longevidad de este comportamiento anormal, siendo la remodelación de la cromatina un mecanismo posible de esa plasticidad estable. Múltiples genes están implicados en diversos mecanismos activados por drogas: c-Fos, se activa en el cuerpo estriado EDITORIAL SCIENS // 27

Dra. María Raquel Batsios, Dra. Jimena Martínez Ávalos, Dra. Ariana Lowenrosen por consumo agudo de cocaína pero se desensibiliza frente al uso crónico; FosB, es activado tanto por uso agudo como crónico de la cocaína; y BDNF y ciclina dependiente de quinasa 5 (Cdk5) son activados por la cocaína crónicamente pero no en agudo (41, 42, 43, 44). Se encontró que la administarción aguda de cocaína induce en el cuerpo estriado la acetilación de H4 y la fosfoacetilación de H3 en el promotor del gen c-Fos (45). En iguales condiciones, la cocaína induce un aumento similar transitorio de la acetilación de H4 en el gen FosB. La principal distinción entre los dos genes, sin embargo, se refiere a su regulación por la administración crónica de cocaína. La capacidad de la cocaína para inducir las modificaciones en la histona del promotor de c-Fos se pierde completamente después de la exposición repetida, mientras que la cocaína sigue induciendo acetilación en las histonas del promotor de FosB, ahora en H3, en vez de H4. Estos datos son coherentes con el conocimiento de que la inducción de c-Fos se desensibiliza con el uso repetido de cocaína, mientras que el gen FosB solo muestra desensibilización parcial (45). Los genes de BDNF y Cdk5 son inducidos en el cuerpo estriado por la exposición crónica pero no aguda a la cocaína. En consonancia con este hallazgo, los cambios en las histonas asociadas con estos genes se producen sólo después del consumo crónico de cocaína (45). Por lo tanto, la administración crónica de cocaína aumenta la acetilación de H3 en ambos genes. Una observación consistente en varios estudios hasta la fecha es que los efectos agudos de la cocaína se asocian principalmente con la acetilación de H4, mientras que los efectos crónicos de la droga están restringidos a la acetilación de H3. Este cambio de la acetilación de H4 durante la administración aguda de cocaína a la acetilación de H3 durante la administración crónica de dicha droga se mantiene incluso para genes individuales (por ejemplo, FosB) que son inducidos bajo ambas condiciones. El mecanismo molecular que participa en este cambio es desconocido, pero es concebible que se trate de distintas HATs o HDACs asociadas con genes particulares después de perturbaciones agudas versus crónicas en el cerebro (46). La acetilación de histonas modula respuestas bioquímicas y comportamentales a la cocaína. Se están utilizando los inhibidores de HDAC para explorar si los cambios inducidos por la cocaína en la acetilación de histonas son relevantes para los efectos bioquímicos y conductuales de la droga (47). La administración aguda de cocaína induce niveles globales de acetilación de histonas en el estriado, y este efecto se potenció por la coadministración sistémica de butirato de sodio (BS) o tricostatina A, dos inhibidores de HDAC estructuralmente distintos (45). Un patrón muy similar se observó para la inducción de c-Fos ARNm por la cocaína y para el aumento de la asociación de H3 fosfoacetilado con el promotor del gen c-Fos en el estriado, ambos mostraron respuestas sinérgicas después de la coadministración de inhibidores de HDAC y cocaína. Estos datos establecen una clara correlación entre alteraciones en la acetilación de histonas y la regulación de la expresión génica en el estriado (46). Una correlación similar se hizo evidente para los efectos en el comportamiento de la cocaína: la administración de BS, a una dosis que no altera la actividad del aparato locomotor, casi duplicó la respuesta locomotora a la cocaína (45, 46, 47, 48). Estos resultados establecen así conexiones entre los efectos bioquímicos y del comportamiento de la cocaína y la regulación de la acetilación de histonas en el estriado. Estos hallazgos plantean la posibilidad de que las drogas con función de HDACs, o quizás otros factores de la remodelación de la cromatina, podrían potencialmente estudiarse como nuevos tratamientos para la adicción a drogas. Epigenética y los nuevos enfoques terapéuticos El conocimiento del concepto de epigenética y sus implicancias en la etiopatogenia de múltiples trastornos genera la posibilidad de nuevos abordajes terapéuticos. En este sentido, cobran importancia las intervenciones de tipo farmacológico y no farmacológico. El enfoque farmacológico de la remodelación de la cromatina introduce agentes tales como el AVP, producto farmacéutico convencional que afecta directamente a estructuras genómicas como la cromatina (49). Los efectos beneficiosos del uso del AVP en la esquizofrenia, basado en mecanismos epigenéticos se han documentado (50). Una estrategia de aplicación inmediata es el uso de AVP como un “suavizante” del genoma, especialmente en el tratamiento de casos resistentes en los que los algoritmos de tratamiento habitual, incluyendo el último recurso de múltiples drogas de diferentes clasificaciones, han fracasado. El aumento de la plasticidad del genoma podría revitalizar la respuesta al tratamiento en estos casos refractarios. Actualmente, el AVP es el único compuesto aplicable clínicamente y es eficaz en una concentración que también se considera terapéutica en el tratamiento de rutina del trastorno bipolar (51, 52). Entre los conocidos inhibidores de HDAC, TSA, un producto de fermentación de Streptomyces, es eficaz en concentraciones nanomolares y es el patrón de referencia para esta clase de compuestos. Los ligandos de receptores nucleares (ligand activated nuclear receptors, LNR) representan HDAC con mayor especificidad y menor toxicidad, ya que permiten el acceso a la secuencia específica de los promotores (53). Muchos de estos receptores tienen ligandos naturales que son pequeñas moléculas lipofílicas (por ejemplo, los esteroides, la vitamina D3, el ácido retinoico) algunos de los cuales son generados en el citosol. Varios de estos receptores ya han sido asociados con enfermedades conocidas, como la diabetes, el cáncer y la aterosclerosis; y los retinoides tienen una amplia gama de indicaciones clínicas. La aplicación de los LNRs en la farmacología de trastornos psiquiátricos requerirá el desarrollo de ligandos agonistas y antagonistas. Un escenario hipotético es el siguiente: NURR1 es un “huérfano” LNR 28 // EDITORIAL SCIENS

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