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62 - EL Schvartzapel - Junio 2010

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Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolar: posibles etilogías

Dra. Edit

Dra. Edit Schvartzapel cial y la memoria verbal fueron las más afectadas con la duración de la enfermedad. En lo que concierne a los estudios neuropsicológicos en los parientes de primer grado, la mayoría de ellos revelaron algún tipo de perturbación. Así por ejemplo, en hijos con alguno de sus padres con diagnóstico de trastorno bipolar, Decina y colaboradores investigaron la discrepancia entre Verbal IQ (VIQ) y Performance IQ (PIQ). La discrepancia entre estos parámetros es considerada como un signo de diferencia en el procesamiento hemisférico, y sugieren dominancia del hemisferio izquierdo, como también constituyen un indicador de disfunción ejecutiva. Hallaron una significativamente mayor discrepancia VIQ >PIQ en la población de riesgo, aunque cabe señalar que en la muestra casi la mitad de los niños mostraban algún tipo de psicopatología (17). Pierson y colaboradores, al estudiar parientes de primer grado adultos a quienes se les suministró pruebas de atención sostenida, reportaron una significativamente mayor latencia de respuesta, comparada con los grupos controles. El mismo estudio evidenció anormalidades electrofisiológicas consistentes en un enlentecimiento en la velocidad de procesamiento de la información en el grupo de alto riesgo (18). Ferrier y colaboradores hallaron déficits significativos en las funciones ejecutivas y de reconocimiento espacial en familiares de pacientes bipolares. A pesar de que muchos de estos sujetos padecían algún tipo de psicopatología, cuando fueron excluidos del análisis, los resultados no difirieron (19). Gourovitch y colaboradores investigaron las funciones neuropsicológicas en siete pares de gemelos monocigotas discordantes para el trastorno bipolar. Este tipo de estudio permitiría controlar tanto los factores genéticos como psicosociales e indicaría cuáles de los déficits neuropsicológicos estarían relacionados con la experiencia emocional de aquellos asociados al genotipo bipolar. El par no afectado mostró un desempeño menor en las pruebas de memoria de trabajo y atención respecto de los gemelos control. También en los tests de memoria verbal diferida mediata, ambos gemelos discordantes para el trastorno obtuvieron pobres resultados comparados con el grupo control, pero no diferencias significativas entre ellos. Sin embargo, en las pruebas de memoria verbal diferida inmediata, sólo el gemelo afectado mostró alteraciones (20). Finalmente, al estudiar los perfiles neurocognitivos en los pacientes bipolares I y II se encontraron diferencias en el patrón y la magnitud de la disfunción neurocognitiva entre ambos grupos. El grupo de los bipolares I evidenció peor desempeño en las pruebas de memoria, atención y funciones ejecutivas respecto de los bipolares II y los controles. Las diferencias en la performance cognitiva entre los bipolares I y II podría ser tanto la resultante de variabilidad genética dentro del espectro bipolar, también los distintos niveles de gravedad del trastorno bipolar supondría consecuencias sintomáticas diversas, y provocaría déficits más pronunciados en la población que presenta rasgos de mayor gravedad. Pasaremos entonces, a considerar cada una de las posibilidades propuestas como factores etiológicos de los trastornos cognitivos en el TBP. 1. Iatrogenia y/o abuso de sustancias El abuso de alcohol, muy común en este tipo de pacientes, presente en el 30-50 % de los casos, puede llevar a un significativo déficit cognitivo, especialmente en las pruebas de memoria y funciones ejecutivas. Van Gorp y colaboradores hallaron que la duración de la enfermedad fue predictiva de mayores fallas cognitivas en el grupo de pacientes con dependencia del alcohol que en los no dependientes; el grupo libre de alcoholismo no difirió significativamente de los controles en las pruebas de función ejecutiva (21). Sin embargo, otros autores reportaron deficiencias importantes en la memoria, la velocidad de procesamiento de la información, las funciones ejecutivas y la coordinación motora en el grupo de pacientes eutímicos no dependientes del alcohol. Donaldson señaló la posibilidad de que la disfunción cognitiva fuera de origen iatrogénico. Es sabido que con el uso de diferentes fármacos utilizados para el TBP se han reportado distintos tipos de alteraciones cognitivas; así por ejemplo, con el Li+ las alteraciones de memoria y del funcionamiento psicomotor se han presentado dentro de sus efectos adversos; mientras que con el ácido valpróico y la carbamacepina se observaron dificultades atencionales. Con los neurolépticos fueron asociados déficits en atención sostenida y velocidad visuomotora, y las benzodiacepinas son conocidas por interferir en la memoria. Sin embargo, en un estudio longitudinal, Engelsmann y colaboradores no detectaron evidencias de declinación cognitiva luego de un período de 6 años en una muestra de pacientes bipolares tratados con Li+. Asimismo, al comparar grupos de pacientes medicados a largo y a corto plazo, tampoco encontraron alteraciones en las pruebas neurocognitivas (22). Estudios recientes muestran que tanto el Li+, como el ácido valpróico, más que impactar negativamente sobre la cognición, evidencian un efecto neuroprotector sobre el tejido neuronal (23). De todas formas, cabe destacar que los pacientes bipolares suelen recibir una combinación de fármacos (ansiolíticos, antipsicóticos, estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos) cuyas interacciones y sus consecuentes efectos sobre la cognición todavía son materia de especulación. Pero, el hecho de haberse encontrado deficiencias cognitivas en las poblaciones de alto riesgo de sufrir el trastorno y no medicados, hace inferir que si bien el factor iatrogénico desempeñaría un papel en la aparición de los déficits cognitivos, éste no podría explicar la totalidad de los casos. 2. Cambios funcionales agudos asociados a depresión o manía Numerosos estudios han demostrado la presencia de déficits cognitivos en pacientes deprimidos, en especial en memoria verbal, visual y en las funciones ejecutivas. Estos déficits fueron atribuidos a la disminución de la motivación, la atenuación de la capacidad atencional, las fallas en la concentración, los pensamientos intrusivos y enlentecimiento mental y motor. La ansiedad y el estrés también han demostrado ejercer un efecto adverso sobre la cognición, en especial sobre la memoria de trabajo; las bases fisiopatológicas de estos eventos no están del todo claras, pero un cierto número de estudios los han vinculado con los efectos de la hipercortisolemia. Si bien la disfunción neurocognitiva revierte en muchas ocasiones, con la recuperación del episodio afectivo, este hecho no daría cuenta de aquellas otras situaciones donde la disfunción cognitiva persiste más allá de la remisión de los síntomas afectivos. La manía ha sido menos estudiada que la depresión en lo concerniente a las alteraciones cognitivas, pero la atención y la disfunción ejecutiva parecen ser las más afectadas en ese estado. Los correlatos neurofisiológicos de las fallas cognitivas presentes 32 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:62, Junio 2010 durante las alteraciones del estado de ánimo reflejadas en estudios de neuroimágenes funcionales reportaron hipofrontalidad, que abarca la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza subgenual, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal medial. Blumberg y colaboradores, sin embargo, refieren una disminución de la activación en la corteza prefrontal dorsal y cingulada anterior, pero un aumento de la actividad de las regiones prefrontales ventrales durante la depresión, mientras que un patrón opuesto podría observarse en la manía, con una disminución de la actividad ventral y un incremento de la activación dorsal de la corteza prefrontal (24). También se ha correlacionado una disminución de la actividad del hemisferio izquierdo con los síntomas depresivos, mientras que durante la manía, la disfunción en el hemisferio derecho sería mayor; estos datos serían congruentes con la hipótesis de Davidson y colaboradores que involucran a la región prefrontal izquierda con las funciones apetitivas, mientras el hemisferio derecho estaría más implicado en mediar las acciones que requieren de cierta inhibición conductual (25). Del mismo modo, la remisión de los síntomas depresivos o el tratamiento con antidepresivos está asociado con un incremento de los flujos sanguíneos cerebrales en las regiones prefrontales mediales, las dorsolaterales y la corteza cingulada anterior; también con una disminución del metabolismo de la glucosa en la corteza prefrontal ventral. Estos cambios en el metabolismo de la glucosa reflejarían modificaciones locales de la actividad sináptica y la neurotransmisión, que presumiblemente den cuenta de ciertas anormalidades cognitivas durante las fases agudas de la depresión y la manía. Sobre la base de estos estudios funcionales, se propuso que los déficits cognitivos asociados con la depresión serían la resultante de alteraciones en el control atencional producto de perturbaciones del hemisferio derecho caracterizado por activación límbica con hipometabolismo de las regiones prefrontales dorsales paralímbicas y del giro cingulado. Asimismo, Blumberg y colaboradores hipotetizaron que la distractibilidad y la desregulación conductual que acompaña a la manía es el resultado de un aumento en la actividad de las regiones cortico-subcorticales del hemisferio izquierdo, que abarcarían el caudado y la corteza cingulada (26). A pesar de que los detalles neuroanatómicos y funcionales de los procesos cognitivos son todavía materia de estudio, está claro que la integridad del sistema fronto-estriatal es indispensable para la flexibilidad y la adaptación conductual característica de nuestra especie. La corteza prefrontal dorsolateral, la cingulada anterior y otros componentes fronto-estriatales desempeñarían un papel crucial en los procesos atencionales y se demostró la existencia de alteraciones en este campo en estudios realizados en pacientes bipolares. También es interesante destacar que el déficit de atención con hiperactividad en la infancia resulta frecuentemente ser el primer signo de un diagnóstico posterior de TBP. El modelo de las alteraciones funcionales dependiente del estado de ánimo, si bien constituye otra causa de las perturbaciones cognitivas, tampoco daría cuenta de la totalidad de las situaciones, dado que los déficits cognitivos también aparecen en los estados de eutimia y, más allá de que en algunos casos pudieran considerarse como eutímicos a aquellos pacientes con sintomatología residual que no reúnan los criterios para diagnosticar depresión y/o manía, el hecho de que un importante número de estudios evidencian la presencia frecuente de déficits cognitivos en eutimia, sugeriría que estos también podrían constituir una característica de rasgo para el TBP. 3. Cambios estructurales permanentes de origen neurodegenerativo Varios estudios epidemiológicos sugieren una asociación entre los trastornos del estado de ánimo con la declinación cognitiva y el aumento del riesgo de desarrollar demencia. A su vez, las fallas neurocognitivas fueron correlacionadas tanto con el número de episodios afectivos como con la duración total de la enfermedad. Otros estudios que compararon pacientes jóvenes, mayores y crónicos; demostraron que estos últimos presentaban mayores fallas en las pruebas de desempeño cognitivo que sus contrapartes con un pasado de menor número de episodios. Kessing reportó que pacientes con más de un episodio se desempeñaron peor en las pruebas de The Cambridge Cognitive Examination and the Mattis Dementia Rating Scale que quienes habían presentado sólo un primer episodio (27). Estas pruebas fueron reproducidas en múltiples estudios con diversos instrumentos de medición y arrojaron resultados contradictorios, así por ejemplo Robinson y colaboradores destacan que las alteraciones cognitivas estarían presentes antes del inicio de la enfermedad y constituyen un factor de vulnerabilidad para desarrollar el padecimiento, pero que a su vez estos déficits irían empeorando a lo largo del curso de la enfermedad (28). Contrariamente, Verdoux y colaboradores al estudiar pacientes con esquizofrenia y pacientes con trastornos del estado de ánimo observaron que el componente psicótico sería el factor determinante de las manifestaciones cognitivas (29). Los resultados divergentes podrían dar cuenta de que los distintos grados de gravedad del trastorno incidirían de diferentes maneras en las funciones neurocognitivas. Al estudiar los distintos perfiles cognitivos entre bipolares I y II evidenciaron que los bipolares I se desempeñaron peor que los bipolares II y que el grupo control, en todas las pruebas de memoria, atención y funciones ejecutivas; el promedio de pacientes bipolares I con alteraciones clínicamente significativas fue el doble de los bipolares II. En el mismo sentido, Strakowski y colaboradores con estudios de RMN compararon el volumen ventricular y periventricular entre pacientes con un primer episodio bipolar, con varios episodios previos y con controles sanos, hallaron que los pacientes con múltiples episodios mostraban un aumento significativo del tamaño de los ventrículos laterales respecto de aquellos con un sólo primer episodio; y supusieron que estos hallazgos podrían representar una pérdida progresiva de tejido nervioso durante la enfermedad (30). Otro estudio interesante referido a la relación entre demencia y TBP fue realizado por Kessing y colaboradores, quienes al examinar una cohorte de 14.000 pacientes internados con diagnóstico de trastornos del estado de ánimo, 81.380 pacientes hospitalizados por osteoartritis y 69.149 por diabetes, observaron que el riesgo de recibir un diagnóstico de demencia en las subsecuentes re-admisiones fue mucho mayor en el grupo de los trastornos afectivos que en los otros (31). Muchos autores coinciden en que el diagnóstico de demencia en el TBP podría confundirse con diferentes variables, por ejemplo, sintomatología depresiva residual, cuando las alteraciones cognitivas son el síntoma preponderante, o comorbilidad con alcoholismo y/o abuso de sustancias. También a lo largo de la enfermedad muchos pacientes pueden acortar los ciclos, y presentar múltiples episodios espontáneos, con menos períodos libres de EDITORIAL SCIENS // 33

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