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62 - M Alonso - Junio 2010

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Uso de psicofármacos en el trastorno autista: utilidad, racionalidad y potenciales implementaciones. Segunda parte

Dra. Mónica

Dra. Mónica Alonso pág. 313). Las diskinesias son movimientos involuntarios que pueden afectar a cualquier grupo muscular, pero que generalmente afectan músculos de la boca, cara, lengua o laringe. Por sus características, en el autismo puede ser muy difícil distinguirlas de las estereotipias. Por esta razón, es útil el uso de escala de movimientos involuntarios antes de administrar drogas al niño, para conocer su patrón habitual. Las diskinesias se clasifican en agudas y tardías. Las primeras aparecen en los primeros días o semanas del tratamiento o con posterioridad a un incremento de la dosis. Son más frecuentes en mujeres, mayores de cincuenta años, pero se observan en niños y adolescentes. Las tardías aparecen luego de por lo menos tres meses de tratamiento e involucran también músculos distales y posturales. Son más frecuentes en varones jóvenes y cuando se observan en niños y adolescentes se mantiene la prevalencia por sexo. Las diskinesias agudas o tardías también pueden presentarse por retiro brusco de la medicación, lo cual hace recomendable que éste sea siempre gradual. Otra situación temible es la aparición del síndrome neuroléptico maligno, que se observa predominantemente con los clásicos, generalmente asociado al uso de altas dosis. Pero también está descripto con los atípicos. Se trata de una situación clínica “catastrófica” que cursa con hipertermia maligna y requiere internación en unidad de cuidados intensivos, con soporte de las funciones vitales y alta incidencia de mortalidad. Inhibidores de la recaptación de serotonina Los IRSS se han implementado en el tratamiento del autismo para tratar los síntomas blanco impulsividad, conductas repetitivas y trastornos del humor. Además de su eficacia sobre estos síntomas, interesó su capacidad de regular la neurotransmisión serotoninérgica que, como ya se expuso, en un número importante de autistas presenta alteraciones. En cuanto a la respuesta observada, es variable en el segmento de pacientes prepúberes, hecho que podría relacionarse con, por lo menos, dos aspectos: - Varios estudios demostraron que un número significativo de autistas prepúberes tenían un nivel más elevado de serotonina en la sangre con respecto a prepúberes no autistas, pero no existía esta diferencia entre ambos grupos en el estadío pospuberal. - Otro factor que podría influir sobre la respuesta a los IRSS, no solo de los autistas, sería la variabilidad del gen que codifica el trasportador de serotonina. Fluoxetina: los estudios disponibles muestran respuesta muy favorable tanto en niños como en adultos. Se describen mejorías significativas en la conducta perseverativa, la agresión y la conducta autolesiva. Asimismo, se observa mejoría en los aspectos cognitivos y en la adquisición del lenguaje. En niños se utilizan dosis de 0.2 a 1.4 mg/kg/d y en los adultos de 20 a 40 mg/d. Los principales efectos secundarios observados son hiperactividad, agitación e incremento de la agresividad. Para evitarlos puede ser útil una titulación lenta de la dosis. Además, deben ser tenidas en cuenta las recientes advertencias de la FDA acerca del incremento de la ideación suicida, por lo cual durante el primer mes de tratamiento es aconsejable asociarla con una benzodiazepina y monitorear el estado anímico del paciente. También fue aprobada recientemente para uso en niños con depresión el escitalopram, en dosis promedio diario de 10 mg. Aunque no se ha hecho extensiva su indicación para síntomas del autismo puede ser tenida en cuenta al igual que la fluoxetina. Comparte con ella el perfil de efectos secundarios. Entre octubre y diciembre de 2002 la FDA aprobó el uso de sertralina en niños a partir de los seis años para el tratamiento de síntomas correspondientes al TOC. Si bien se considera que la fisiopatología de las conductas repetitivas en los autistas difiere de la del TOC, igualmente se homologan a los fines del tratamiento farmacológico. Estabilizantes del humor Estas drogas se utilizan para el tratamiento de la irritabilidad, la explosividad y la agresividad en pacientes autistas, especialmente cuando existe comorbilidad con epilepsia o antecedentes familiares de trastornos afectivos. Dentro del grupo el Litio es el menos utilizado por la falta de evidencias de resultados positivos con su uso (Campbell y col., 1990); aunque existen reportes de su mayor eficacia en casos de antecedentes familiares de bipolaridad (Steingard y Biederman, 1987). Hasta el momento, la necesidad del monitoreo sérico de rutina, o la valoración periódica del funcionamiento tiroideo y renal, el conteo de glóbulos rojos y leucocitos y el chequeo de la función hepática, han limitado su uso en los pacientes autistas. La lamotrigina será caracterizada más adelante por razones que se expondrán oportunamente. Los efectos sobre la conducta de la carbamazepina por los cuales se la utiliza en el autismo son la moderación de la inestabilidad anímica y de la agresión. La dosis usual en niños es de 200 a 600 mg/d repartida en por lo menos dos tomas diarias. En los adultos es de hasta 800 mg por día (12, pág. 283). Los efectos adversos incluyen leucopenia y rash maculopapular con edema más frecuente en los niños. La leucopenia en los niños es limitada en el tiempo y no progresa hacia la anemia aplásica (12, pág. 283). En los adultos ocurren con mayor frecuencia la agranulocitosis y la anemia aplásica. También puede observarse la ocurrencia de vértigo, náuseas, vómitos; lupus eritematoso sistémico, neutropenia y proteinuria. Existen reportes de hepatitis y casos de miocarditis eosinofílica (raro). En menor proporción que el valproato, puede predisponer a las mujeres a la poliquistosis ovárica y el hiperandrogenismo (12, pág. 283). El valproato es mucho más frecuentemente utilizado en niños y adolescentes. La dosificación para su uso en la niñez no está claramente establecida. Los datos disponibles hablan de una dosis diaria de 1.000 mg/d a partir de los doce años. Los efectos adversos son: sedación e intolerancia gastrointestinal. La hepatotoxicidad fatal se ha observado en niños menores de dos años; usualmente es precedida por debilidad, letargia, edema facial y anorexia. También se observa neutropenia en el 20 % de los adultos y casos eventuales de pancitopenia fulminante y anemia aplásica. 16 // EDITORIAL SCIENS

Psicofarmacología 10:62, Junio 2010 Tiene una incidencia del 80 % de casos de poliquistosis en pacientes mujeres. Eventualmente puede causar caída de cabello, lo cual se neutraliza con la administración de zinc. Puede provocar la elevación del nivel plasmático de otros anticonvulsivantes por inhibición de su metabolismo (12, pág. 284 –285). Las drogas caracterizadas anteriormente tienen, como ya se dijo, un complejo mecanismo de acción. Por un lado, su acción sobre canales iónicos es responsable de su efecto antiepiléptico; por otro, al actuar sobre el metabolismo del inositol, un fosfolípido de membrana, desencadenan una cascada de eventos celulares que protegen a las neuronas de posibles efectos neurotóxicos y mejoran el trofismo celular. IRSS y estabilizantes del humor: relación de los efectos de su administración crónica y el beneficio posible en el tratamiento del autismo Los efectos de estas drogas administradas a largo plazo fueron caracterizados por Zieher en un artículo publicado en Psicofarmacología, Vol. 11, 2001 (13). En él plantea que diversos factores, entre ellos las alteraciones del desarrollo, afectan la resiliencia celular a través de diversas vías: reducción de los niveles de BDNF (factor neurotrófico del cerebro), aumento de la neurotoxicidad glutamatérgica (vía receptor NMDA y no NMDA) y reducción de la capacidad energética celular. A su vez, como también postula el autor, los factores neurotróficos aumentan la supervivencia celular a través de la vía del IP-3 y la de la ERK-MAP-kinasa. Uno de los mecanismos producidos por el BDNF es el aumento de la expresión de Bcl-2, una proteína con efecto neuroprotector. Esta proteína atenúa la muerte celular por reducción de liberación de calcio intracelular, disminución de la liberación del citocromo C, que disminuye la neurotoxicidad causada por los radicales libres y la activación las caspasas. Asimismo, secuestra a estas últimas y aumenta la captación mitocondrial de calcio. Finalmente, Zieher señala que, por un lado, la administración crónica de antidepresivos (como los IRSS) aumenta la expresión del BDNF y la expresión de receptor BDNF, el TrkB; y por otro, la administración crónica de drogas como el valproato provoca efectos citoprotectores como la el aumento de Bcl-2 y la inhibición de GSK-3b, y efectos neurotróficos por activación de la vía de la ERK-MAP-kinasa que también produce crecimiento neurítico (efectos similares fueron descriptos para la carbamazepina). Además Zieher cita la existencia de estudios que evidenciaron el incremento de la neurogénesis entre un 20 y un 40 % con la administración de antidepresivos, como la fluoxetina durante 28 días de tratamiento, con mantenimiento de la supervivencia celular dos semanas después. Este mecanismo involucra al receptor 5HT1. A la luz de estos conocimientos, se podría especular que la administración temprana y sostenida de cualquiera de los dos grupos de drogas podría favorecer el neurodesarrollo de los niños autistas. En especial si se toman en cuenta los postulados de la Teoría constructivista del cerebro, que sostiene que el desarrollo del SNC se completa más allá de la primera década de la vida. De hecho, los IRSS son implementados desde hace mucho tiempo a partir de edades tempranas, pero la irregularidad de los resultados y los actuales conocimientos en relación a los efectos paradojales o, en última instancia, impredecibles de la manipulación temprana de la neurotrasmisión serotonérgica, hacen sumamente desaconsejable su uso en niños pequeños (preescolares). Con respecto a los estabilizantes del humor, tienen a favor que son utilizados desde hace mucho tiempo en edades tempranas como antiepilépticos, lo cual provee elementos que favorecen el manejo clínico. También en este caso, es necesario ajustar los elementos que podrían influir en la respuesta para aprovechar el efecto neuroprotector y neurotrófico. Medicación ansiolítica Tanto en los autistas pequeños como en los adultos, el uso de benzodiazepinas está desaconsejado por la alta frecuencia de daño neurológico que favorece la aparición de efectos paradojales. Con el fin de disminuir la ansiedad presente en este síndrome se han implementado drogas como los agonistas de los receptores alfadrenérgicos. La clonidina es un agonista alfadrenérgico que se utiliza para la disminución “del estado de hiperalerta asociado a los movimientos estereotipados, la autoestimulación y el insomnio. En los niños se utiliza en dosis diarias de 0.15 a 0.3 mg. Sus principales efectos secundarios son la hipotensión, la fatiga y la sedación. La guanfancina es una droga análoga de mecanismo similar a la clonidina pero con un perfil de efectos secundarios más leves. Su vida media es más larga que la de la clonidina (24 h) lo que permite administrarla en dosis única nocturna en dosis graduales hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 1.27 mg/d. La buspirona es un importante ansiolítico no benzodiazepínico utilizado en el autismo. Este efecto es ejercido a través de los receptores serotoninérgicos 5HT1A “siendo un agonista completo de los receptores presinápticos del rafe dorsal a través de los cuales inhibe la liberación de serotonina y, por consiguiente, la activación de los receptores 5HT2 de la amígdala y del hipocampo, evitando el efecto ansiogénico mediado por los mismos. Pero, además, la droga es un agonista parcial de los receptores 5HT1A postsinápticos del hipocampo, donde ejerce un efecto ansiolítico” (14, pág. 10). En los adultos, la buspirona resultó útil para el control de la ansiedad generalizada, anticipatoria y situacional, y en los niños, para la ansiedad generalizada y evitativa. En niños autistas se observó disminución de las conductas autolesivas con el uso de este fármaco. En los pacientes adultos la dosificación indicada es entre 10 y 60 mg/d., titulados gradualmente. En los niños la dosis máxima es 20 mg/d (12, pág. 444–445). El efecto ansiolítico tiene una latencia de alrededor de quince días. La característica que la hace interesante para el tratamiento del autismo, más allá de su efecto ansiolítico, es su capacidad de neuromodular la vía serotoninérgica. Nuevas alternativas El tratamiento farmacológico del autismo descripto hasta aquí es lo clásicamente propuesto. Últimamente se han agregado otras alternativas relacionadas con el daño dopaminérgico inducido por la desregulación de la neurotransmisión glutamatérgica. EDITORIAL SCIENS // 17

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